184704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin analógok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás humán és állatgyógyászatban hasznos új peptidek és származékainak előállítására, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány morfin agonista hatású peptidek és származékainak előállítására vonatkozik. Általában morfin agomstának nevezzük az olyan vegyületeket, amelyek biológiai hatása a természetes alkaloidák hatását utánozza. , A morfin farmakológiai tulajdonságai és gyógyászati felhasználása megtalálhatók például a következő irodalmi helyeken: „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Goodman, L. S. és Gilman, A. eds. kiadó: The MacMillan Company, New York, 3. kiadás /1965/ különösen a 15. fejezet, 247—266. old. és „Martindale: The Pharmaceutical Press Lon don, 26. kiadás /1972/, különösen 1100—1106. old. Ismeretes azonban (Goodman, L. S. et al. Loc. cit, 16. fejezet), hogy a morfin ismételt adagolása a morfinhoz való hozzászokást eredményezheti a betegnél, hatásához is hozzászokik és ha az adagolás abbamarad, az elvonókúra kisérőtünetei jelentkeznek. Ezért már több év óta folyik a kutatás olyan vegyidet előállítására, amely a morfin hatását mutatja, anélkül, hogy a káros tulajdonságokkal rendelkezne. A találmány szerint új peptideket állítunk elő, amelyek az I általános képlettel jellemezhetők — valamint ezek sóit, 1—4 szénatomos alkilésztereit, amidjait, N-t—4 szénatomos alkilamidjait és savaddíciós sóit, mely vegyületek in vivo és in vitro vizsgálatok során is morfin agonista hatást mutatnak. Az I általános képletben n jelentése 0 vagy 1 s X1 jelentése L-arginilcsoport, X3 jelentése (D vagy L)-tirozil-, (D vagy L)-N-metiltirözil-, (D vagy LV3,4-dihidroxifenilalanil-, L-04’-metiltirozil-, L-0 -acetiltirozil-, L-fenil-alanil-, L-4-klórfenilalanil- vagy L-0-homotirozilcsoport, X4 jelentése glicil-, szarkozil-, a-metilalanil-. (D vagy L>alanil-, (D vagy L)-N-metil-alanil-, L-aszparaginil-, L-izoleucil-, L-prolil-, D-leucilvagy D-triptofilcsoport, Xs jelentése glicil-, szarkozil-, (D vagy L)-alanil-, prolii- vagy L-aszparaginilcsoport, X® jelentése (D vagy L>fenilalanil-, L-tirozil-, LO4 ’-metil-tirozil-, L-4-klórfenilalanil-, L-C-fenilglicil-, L-leucil-, Gmetionil-, vagy I-hisztidilcsoport, X7 jelentése glicil-, vagy (D vagy L)leucil-, (D vagy L)-metionil-, L-alanil-, L-izoleucü-, L-norleucil-, lovaid-, L-metionil-szulfoxid-, L-treonil-, L-prolil-, vagy D-/3-homoleucilcsoport, X* jelentése (D vagy L)-treonil-, L-lizil-, L-fenilalanil- vagy l-tirozilcsoport, X9 jelentése glicil- vagy L-lizilcsoport, R jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport R1 jelentése a C-terminális aminosavcsoport 1- •karboxilcsoportjának liidroxilcsoportja vagy az 1- -karboxilcsoportot helyettesítő -CH2OR4 általános képletű csoport, — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoilcsoport - vagy 5-tetrazolilcsoport és &és q jelentése 0 vagy 1, véve az V általános képletű vegyületeket és az R-L-Phe-L-üe-Gly-L-Leu-L-Met-OH általános képletű vegyületeket és sóit, 1-4 szénatomos alkilésztere-2 it, amidjait, N-l-4 szénatomos alkil-amidjait és savaddíciós sóit - ahol R jelentése a fenti, X* jelentése L-leucil- vagy L-metionilcsoport és X3 jelentése vagy L-tirozilcsoport és akkor X* jelentése L-fenil-alanilcsoport vagy X3 jelentése l-tirozilcsoport és X6 jelentése L-4-klórfenilalanilcsoport. Az aminosavaknál használt rövidítések ismertek az irodalomból és megtalálhatók: Biochemistry 11, 1726 /1972/. A glicin esetétől eltekintve és ha nincs külön említve, a továbbiakban mindig L-konfigurációjú aminosavakról és származékaikról lesz szó. Ha az X3 csoportban a fenilcsoport 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz, ezek a szubsztituensek előnyösen a gyűrű 3-as és/vagy 4-es helyzetében vannak. Ha R1 -CH2OR4 csoportot jelent — ahol R4 alkanoilcsoport - akkor az alkilcsoport előnyösen 1—4, előnyösen 1—2 szénatomot tartalmaz. Az 1 általános képletű peptidek észterei közül megemlíthetők az alkilészterek. Az alkilészterek közül megemlíthetők az alkilcsoportban 1—4 szénatomos csoportokat, például a metil-, etil-, t-butilcsoportot tartalmazó észterek^ Az I általános képletű peptidek N-alkil-, az alkilcsoportok 1 —4 szénatomosak. A peptidek amidjaihoz tartoznak az ammóniából levezethető amidokon kívül a heterociklusos bázisokból, például a pirrolidinből, peperidinből és a morfolinból levezethető pirrolidinamidok, piperidinamidok és morfolinamidok is. A peptidek N-alkilamidjai, mint az 1 általános képletű vegyületek alosztálya a VI általános képletű veeyülettel jellemezhetők — ahol X2, X3, X4, Xs, X , X7, X , X9, n, p, q és R jelentése a fenti és R5 és R® és a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-alkilaminocsoportot képeznek — ahol az alkilcsoport 1—4 szénatomos. Az I általános képletű peptidek savaddíciós sói és származékai esetében a hatás a bázison alapszik és a sav kevésbé fontos, bár gyógyászati célokra a recipiens számára farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható sók jöhetnek szóba. Ilyen savak például a) ásványi savak: sósav, hidrogénbromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, kénsav, b) szerves savak: borkősav, ecetsav, citromsav, almasav, tejsav, fomársav, benzoésav, glikolsav, glükonsav, gulonsav, borostyánkősav, arilszulfonsav, például p-toluolszulfonsav. A gyógyászatilag és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók, valamint az el nem fogadható sók, például hidrofluorid és perklórsav-sók hasznossága az izolálásnál és a bázisok tisztításánál jelentkezik és természetesen a nem elfogadható sók is hasznosak lehetnek a hasznos sók önmagában ismert módszerekkel történő előállításánál. A több szabad aminocsoportot tartalmazó peptidek és származékaik mono- vagy polisav-addiciós sók formájában állíthatók elő, vagy a sokféle sav vegyes sói formájában. A peptidek sóiban (a peptid karboxilát amionból és kationból áll) a kation minősége kevésbé fontos, bár gyógyászati célokra csak farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható sók jöhetnek szóba. Ilyen alkalmas kation például a nátrium és a kálium. 184.704 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
