184695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-oxim-származékok és imidazolil-oxim-éter-származékok sztereospecifikus és sztereoszelektív előállítására
1 184 695 2 A találmány tárgya új eljárás a IIt és IIC általános képletéi imidazol-l-il-oxim-származékok sztereoszelektív, illetve sztereospecifikus előállítására — a képletekben A jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet —, IV általános képletű, 2-halogén-etanonoknak — a képletben A jelentése a fenti, és Hal halogénatomot jelent, valamilyen oldószer jelenlétében imidazollal vagy valamely megfelelő imidazolszármazékkal és hidroxilaminnal vagy a reakciókörülmények között hidroxilamint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal II általános képletű imidazol-l-il-oximmá — a képletben A jelentése a fenti — való reagáltatása útján. A találmány tárgya továbbá eljárás az It és Ic általános képletű imidazol-l-il-oxim-éter-származékok és ezek salétromsavval alkotott savaddíciós sójának sztereoszelektív, illetve sztereospecifikus előállítására — a képletekben A jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet és B jelentése olyan telített, legfeljebb 4 szénatomos alifás csoport, amelyhez az A jelentésénél definiált fenilcsoport kapcsolódik —, a II általános képletű imidazol-l-il-oxim alkálifémszármazékának — a képletben A jelentése a fenti — poláros oldószerben ül általános képletű halogénszármazékkal — a képletben B jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — végzett éterezése, valamint kívánt esetben ezt követő, szervetlen savakkal való lecsapása útján. A leírásban és az igénypontokban szereplő „transz” és „cisz” fogalmakat az I, és Ic illetve II, és IIC általános képletek szerint difiniáljuk. Az E/Z rendszerben (C.A. Service, 1968, Blackwood és munkatársai; és IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry) az It, illetve H, általános képlettel definiált „transz-forma” az E-izomemek felel meg, ha az A szubsztituens biszubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, míg az Ic illetve IIC általános képlettel definiált „cisz-forma” ilyen feltételek mellett a Z-izomemek felel meg. A II általános képletű imidazol-l-il-oxim-származékok és az ezekből előállított imidazol-l-ü-oxim-éterszármazékok a 26 57 578 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek. Ebben azt is leírják, hogy 2,4-diklór-fenacil-imidazol hidroxil-ammónium-kloriddal etanolban piridin jelenlétében történő oximálásakor a két lehetséges sztereoizomer egyike képződik, míg azonos körülmények között, de piridin nélkül a másik sztereoizomer oxim képződik. Ennek során viszonylag tiszta l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH- imidazol-l-il)-etanon-oximokat kaptak. Az anyagok sztereokémiái azonosítása azonban nem történt meg. Ebben az irányban végzett további munkák azonban közben megmutatták, hogy ez a reakció ipari méretben kielégítően nem reprodukálható, és minden várakozás ellenére analóg reakciókra sem alkalmazható. Az analóg reakciókra való átvitelre és a sztereospecifikus szintézis üzemi vagy gyártási méretekben való kivitelezésére irányuló kísérletek során izomerelegyeket kaptak, nem pedig fizta izomereket. A 26 57 578 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt l-(2,4-diklórfenil)-2-(IH-imidazol-l-il)-etanon-oximot utána az ott leírt módon dimetil-fbrmamidban nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklettől 80 °C-ig fokozatosan emelkedő 2 reakcióhőmérsékleten 2,4-diklór-benzil-kloriddal éterezik. Ezen éterezésnél azután a sztereokémiailag szintén nem hozzárendelt sztereoizomer l-(2,4-diklór-fenil)-2- (lH-imidazol-l-il)-etanon-oxim-(2,4-diklór-benzil)-étert kell kapni. Ilyen irányban végzett további munkálkodások szintén azt mutatták, hogy az ismert éterezés semmiképp sem fut le sztereospecifikusan, amint nagy méretekben gyártási célokra elvégezték. A magmágneses rezonanciaspektrumok egyértelműen mutatják, hogy ilyen körülmények között a végtermékben már jelentős mennyiségű másik sztereoizomer is van, ha különben kisebb méretekben tisztítás után a sztérikusan tiszta izomerek hozzáférhetők is. Műszakilag mindazonáltal kívánatos, hogy az általánosan erős gombaölő és baktericid hatással rendelkező értékes imidazolil-oxim-származékokat és -oxim-éterszármazékokat tiszta sztereoizomer formájában is nagy méretekben megbízhatóan elő tudjuk állítani. Ez ugyan laboratóriumi méretekben minden további nélkül — például kromatográfiás elválasztással is — lehetséges, azonban ilyen kromatográfiás elválasztás ezen hatóanyagok ipari méretben való termelésére gazdaságossági szempontból is kedvezőtlen eljárás. A technika ilyen állására tekintettel a jelen találmány feladata az, hogy az I, és Ic, illetve II, és IIC általános képletű imidazol-l-il-oxim-éter-származékok, illetve imidazol-l-il-oxim-származékok sztereospecifikus előállítására olyan eljárást biztosítson, amely az alkalmazott mennyiségtől függetlenül megbízhatóan és reprodukálhatóan a tiszta sztereoizomereket eredményezi, és azonos eredménnyel alkalmazható' az imidazolil-oxim-éterszármazékok körében számításba vehető minden egyes anyagra. A találmány szerint ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy a IIC általános képletű cisz-imidazol-l-il-oximszármazékok előállítására a IV általános képletű 2-halogén-etanont először imidazollal vagy egy megfelelő imidazolszármazékkal a megfelelő 2-(imidazol-l-il)származékká, majd szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsék'etén, alkoholos oldatban hidroxil-aminnal, vagy a reakciókörülmények között hidroxil-amint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal reagáltatjuk, míg a II, általános képletű transz-imidazol-l-il-oximszármazékok előállítására a IV általános képletű 2-halögén-etanont először alkoholos oldatban, legfeljebb 30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk hidroxil-aminnal vagy hidroxil-amint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal Vc általános képletű 2-halogén-cisz-oximmá, majd imidazollal vagy valamilyen megfelelő imidazolszármazékkal, aprotikus oldószerben, — például kloroformban —, 0—5 °C hőmérsékleten reagáltatjuk cisz-transzátrendeződés közben II, általános képletű transzimidazol-l-il-oxim-származékká; az Ic és I, általános képletű cisz- és transz-imidazol-l-il-oxim-éterek előállítására a megfelelő üc, illetve II, általános képletű szterenzomer imidazol-l-il-oximot szobahőmérsékleten poláros szerves oldószerben szuszpendáljuk, vagy oldjuk, majd szobahőmérsékleten alkálifémoximáttá alakítjuk át és legfeljebb 40 °C hőmérsékleten éterezzük a ül általános képletű halogénszármazékkal. Az I, és I, általános képletű sztereoizomer imidazol-l-il-oxim-éter-származékok többé-kevésbé szte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65