184681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oldalláncban azidocsoportot tartalmazó barbitursav-származékok előállítására
1 1 184 681 2 À barbitursav származékai között számos gyógyászati szempontból fontos vegyület található. A mintegy 75 évre visszatekintő intenzív kutatómunka eredményeként igen sok barbitursav-származékot állítottak elő és vizsgálták a vegyületek élettani hatását. Oldalláncban azidocsoportot tartalmazó barbitursav-származékok csoportjáról csak Smissman és Wirth (J. Org. Chem. 40,1576) tett említést 1975- ben. A szerzők 5-fenil-5-(3-bróm-propil)-barbitursavból nátrium-aziddal 60 térfogatszázalékos acetonban 18 órás forralással nyerték az 5-fenil-5~ (3-azido-propil)-barbitursavat, melyet az 5-fenil-5- (3-amino-propil)-barbitursav előállítása céljából szintetizáltak, hatásáról nem számolnak be. Találmányunk tárgya eljárás új barbitursavszármazékok előállítására, amelyek 1 általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos aiki!- vagy fenilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy azido-csoportot tartalmazó 1-6 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben hidroxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot is tartalmaz, R2 jelentése hidrogénatom, vagy azido-csoportot tartalmazó 1-6 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot is tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy az I általános képletű vegyület legalább egy azido-csoportos alkilcsoportot tartalmaz, és azzal a további megkötéssel, hogy amikor R jelentése fenilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R1 nem jelenthet 3-azido-propil-csoportot, halogén-barbiturát és nátrium-azid reagáltatásával, oly módon, hogy halogén-barbiturátot, amelynek II általános képletében X jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy 1-6 szénatomos haiogén-alkil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos haiogén-alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület legalább egy halogén-alkilcsoportot tartalmaz, továbbá amikor R jelentése fenil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, akkor X nem jelenthet 3-halogénpropil-csoportot, míg R jelentése a fenti, és alkáli-azidot víz és szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, majd a reakció-elegy kémhatását pH= 1-6,5 értékre állítjuk be. Azt tapasztaltuk, hogy a halogénatom cseréje azidocsoportra függ a halogénatom minőségétől és a halogén-barbiturát szerkezetétől. Legkönnyebben a jódatom, legnehezebben a klóratom helyettesíthető azidocsoporttal. Befolyásolja a reakció gyorsaságát például, hogy a halogénatomot tartalmazó szénatom melletti szénatomon milyen szubsztituens van. Úgy találtuk, hogy a hidroxicsoport megkönnyíti a halogénatom lecserélését, a metoxicsoport pedig megnehezíti. A reakciót nátrium-azid feleslegével célszerű lefolytatni valamely vízzel elegyedő szerves oldószer vagy oldószerek és víz elegyében. Nehezen oldódó halogén-barbiturátok oldódását, ezáltal a reakció lefolyását megkönnyíthetjük kétfajta szerves oldószert használva. Előnyösen használható például aceton, acetonitril, víz elegye. Klór-barbiturátot viszonylag magas forráspontú szerves oldószer, mint például etil-celioszolv és víz elegyében célszerű reagáltatni nátrium-aziddal. A reakció végén a még meleg, 40-50 °C-os reakcióelegyhez savat adunk, hogy az elegy pH-ja 1-6,5 között, előnyösen 3-5 között legyen. Ezáltal biztosítani tudjuk a nátrium-azidból keletkező illékony hidrogén-azid eltávolítását és azt, hogy a reakció folyamán a nátrium-azid bomlásából részlegesen keletkező azido-barbiturát nátriumsóját azidobarbituráttá alakítsuk. Eljárásunk lehetővé teszi az irodalomban eddig nem ismert új barbitursav származékok jó kitermeléssel és olcsó reagensek felhasználásával történő előállítását. A távozó csoport és szomszédcsoport effektusokat kihasználva, vagyis a halogénatomot, és a vele szomszédos szénatomon lévő szubsztituenst alkalmasan megválasztva mód nyílik a reakció irányítására és szabályozására is. A reakció végén alkalmazott savanyítás révén kiküszöbölhető egy nemkívánatos melléktermék, mely a kitermelést erősen rontja, és a feldolgozhatóságot nehezíti. A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő: Az oldaliáncban hidroxicsoportot tartalmazó barbiturátból a II általános képletű vegyületet elkészíthetjük úgy, hogy a hidroxi-csoportot a megfelelő halogénatomra cseréljük hidrogén-halogenidde! (J. Am. Chem. Soc. 59, 322) vagy foszfor-trihalogeniddel (J. Am. Chem. Soc. 63, 3360). Eljárhatunk úgy is, hogy a kettős kötést tartalmazó oldalláncú barbiturátot hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk, amikor is a hidrogén-halogenid a kettős kötésre addicionálódik (J. Org. Chem. 35, 3823). A találmány szerint előállított új vegyületek előnyös hatástani tulajdonságokkal rendelkeznek. Az 5-etil-5-(2-azido-etil)-barbitursav és az 5-n-butil-5- (2-azido-etil)-barbitursav görcsgátló hatásai rendelkezik. Ez meglepő, ugyanis általában csak a fenilcsoportot tartalmazó barbiturátok - például az 5-etil-5-fenil-barbitursav, 5,5-dietil-l-fenilbarbitursav - rendelkeznek terápiás szempontból hasznosítható görcsgátló hatással. Erre vonatkozó vizsgálatainkat Everett (1944) szerint végeztük CFLP egereken. A vegyületeket i. p. dozíroztuk, majd a beadást követő 30 perc elteltével az egerek 120 mg/kg Tetracort (pentiléntetrakol) kaptak, intraperitonálisan. Egyrészt védettnek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a tetracor görcs hátsó végtagi tónusos extenziója elmaradt, másrészt azokat, amelyek a 30 perces vizsgálati időt túlélték. ED50 = 2,3 mg/kg (1,7-2,8 mg/kg). Az 5-fenil-5-(2-hidroxi-3-azido-propil)-barbitursav a fent leírt görcsgátló hatáson túlmenően értágító hatású. Az értágító hatás a görcsgátló aktivitás mérésekor figyelhető meg CFLP egereken. LD50 értéke 450 mg/kg, intravénásán egereken. A vegyületek a vivő-, hordozó-, csúsztató- illetve hígító- és oldó-anyagok és egyéb szokásos segédanyagok hozzáadása után gyógyszerkészítmények 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
