184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
184 680 A találmány szerint lehetséges a) — e) eljárási lépések a kívánt végterméktől függően kombinálhatok egymással, és a sorrend gyakran felcserélhető. így például eljárhatunk úgy, hogy a cefem-gyűrű 3-helyzetében végrehajtjuk a nukleofil kicserélődést, majd a karboxilcsoportot észterezzük, végül acilezzük az aminotiazolcsoportot, de lehetőség van arra is, hogy először a tiazol-gyűrű aminocsoportját acilezzük, majd az észterezést ezután hajtjuk végre. Ezek a minden szakember számára kézenfekvő felcserélési lehtőségek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Ha R4 egy korábban ismertetett, rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttá átalakítható csoportot képvisel, ez az átalakítás az irodalomból ismert eljárásokkal hajtható végre (lásd 20 40 790 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). A találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes kemoterápiás szerek, amelyek meglepően erős antimikrobiális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt, váratlanul hatásosak penicillináz-képző Staphylococcus-okkal szemben és részben fungicid hatást is mutatnak. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek például figyelemreméltó aktivitásukkal tűnnek ki egy sör olyan baktériummal szemben, amelyek ellen az ismert cefalosporin-vegyületek nem hatásosak. Miután az (I) általános képletű vegyületek kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, értékes hatóanyagok fertőzéses megbetegedések kezelésére szolgáló készítményekben. A találmány mikrobiális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerint előállított hatóanyagok más hatóanyagokkal, például egy sor penicillin-származékkal, aminoglikoziddal, cefalosporinnal, vagy a szisztemikus bakteriális fertőzést befolyásoló egyéb vegyietekkel kombinálva is felhasználhatók, így például alkalmazhatók g lázcsillapítókkal, fájdalomcsillapítókkal együttesen is. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása történhet orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán. Az egy vagy több I álalános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, 10 hogy a hatóanyagokat egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy Wgítóanyaggal, például töltőanyagokkal, emulgeátorokkal, sikosító anyagokkal, íz-korrigáló anyagokkal, színezékekkel vagy pufferekkel összekeverjük, és alkalmas készítménnyé, például tabletta, drazsé, 15 kapszula formájában vagy parenterális adagolásban alkalmas oldat vagy szuszpenziós formájában kiszereljük. Hordozó- vagy hígítóanyagként például a következők használhatók; tragant, tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikol, etanol és víz. Parenterális adagolásra általában 20 előnyösen vizes szuszpenziókat vagy oldatokat használunk. Lehetőség van arra is, hogy a hatóanyagokat önmagukban, hordozó- vagy hígítóanyagok nélkül szereljük ki alkalmas formába, például kapszulák formájába. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas dózisai 25 0,4—20 g/nap, előnyösen 0,5—4 g/nap tartományban vannak, körülbelül 60 kg testsúlyú felnőtt esetében. Egyszeri vagy többszöri dózisok is alkalmazhatók, ahol egy dózis általábn 50—100 mg, előnyösen 100— —500 mg hatóanyagot tartalmaz. 30 A találmány szerinti eljárással a kiviteli példákban felsorolt vegyületeken felül még a következő, a táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol a szubsztituenseket az (I) általános képletre hivatkozva adjuk meg, és az —OR2 csoport szín-helyzetben 35 áll. A táblázat adatai csak tájékoztatásul, nem az pltalmi kör alátámasztására szolgálnak. R, r2 r3 R. X A —H-ch3-H-H-S-0)-H-ch3-H —H-S(2) —H-ch3-H —H-S(3) o —H-ch3 CH3OC-C(CH3)3-H —S(2) —H-ch3-H-H-S— (4)-H-ch3 —H-H-s— (5)-H-c2h, —H —H-s(5)-H-ch3-H-H-s— (6)-H-ch3-H —H-s— (7)-H-ch3-H-H-s(8)-H-ch3-H-H-s— (9)-H-ch2-ch2-ch3-H-H-s(10) —H-ch3-H-H-s—H-H-ch3 Na-H-s—H —H-ch3 —H-H-s(11)-H-ch3-H-H-s(12)-H-ch3 —H —H-s(13) o —H-ch3 ch2oc-ch3-H-S(13)-H-ch3 —H-H-S(14)-H-ch3-H-H-s(14) —H n—C4H,-H-H-s(14)-H-ch3-H-H-s(15)-H-ch3-H-H-s(16)-H-c2h3-H-H —s(16) 8
