184669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkil-imidazol-származékok előállítására
1 184 669 2 — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy bf) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí, R2 és n jelentése a fenti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben bg) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a fenti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; és kívánt esetben az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékokat savakkal képezett sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból szabad (I) általános képletű bázisokat vagy más savakkal képezett sókat alakítunk ki. A találmány szerinti eljárás egyes műveleti lépéseit az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az áttekinthetőség érdekében megjegyezzük, hogy — az (la’) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X hidroximetilén-csoportot jelent, A, R, R, és n jelentése pedig a fenti; — az (la’”) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X (II) általános képletű csoportot jelent (ahol R2 jelentése a fenti), és A, R, R, és n jelentése a fenti; — az (la”) ) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X metilén-csoportot jelent, R és R, egyaránt hidrogénatomot jelent, és A és n jelentése a fenti; — az (Ib) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X karbonil-csoportot jelent, és A, R, Rí és n jelentése a fenti; és — az (Ic) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 0, R hidrogénatomot jelent, X =CH— csoportot jelent, és A és N jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállításához gyógyászatilag alkalmazható szervetlen savakat (előnyösen sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (előnyösen p-toluolszulfonsavat, oxálsavat, ecetsavat, citromsavat, propinsavat, maleinsavat, fahéjsavat, benzoésavat vagy metánszulfonsavat) használhatunk fel. Ha az R és R, helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képeltű vegyületeket savas közegben melegítjük (a reakcióelegyet célszerűen visszafolyatás közben forraljuk), a hidroximetilén-csoport hidroxil-csoportja és az Rj helyén álló hidrogénatom víz képződése közben lehasad a molekulából, és termékként a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületek alakulnak ki. A találmány szerinti eljárásban a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek és imidazol vagy imidazol-sók reakciójában oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy diklóretánt használhatunk fel. A (IV), illetve (V) általános képletű vegyületeket előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk imidazollal vagy imidazol-sókkal. Az (Ib) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok redukálásához alkálifém-bórhidridként előnyösen nátrium-bórhidridet használunk fel. Az (Ib) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok alkálifém-bórhidridekkel végrehajtott reakciója során alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk. Az (Ib) általános N-alkil-imidazol-származékok redukcióját célszerűen szobahőmérsékleten, 1—4 óra alatt hajtjuk végre. Az (la) általános képletű vegyületeket előnyösen szobahőmérsékleten észterezzük abenzoesav-, alkánkarbonsav-, N-alkil-karbaminsav-, illetve N,N-dialkil-karbaminsav-anhidridekkel vagy -kloridokkal. A reakciót előnyösen alkálifém-hidrid, például nátriumhidrid jelenlétében hajtjuk végre. (IV) általános képletű halogénketonokként, illetve (VII) általános képletű ketonokként előnyösen olyan vegyületeket használunk fel, amelyekben az R és/vagy R, helyén álló alkil-csoport 1—4 szénatomot tartalmaz. Az észterezési reakcióban alkánkarbonsav-, illetve N-alkil-karbaminsav-származékokként előnyösen 1—4 szénatomos, célszerűen 1 vagy 2 szénatomos alkil-láncot tartalmazó vegyületeket használunk fel. Az N,N-dialkil-karbaminsav-származékok előnyös képviselői az 1—4 szénatomos alkil-láncot tartalmazó vegyületek; különösen előnyöseknek bizonyultak a metil- és etil-csoportot tartalmazó származékok. Az A helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű halogénketonokban, illetve (VII) általános képletű ketonokban az R3 helyén álló alkil- vagy alkiltio-csoport előnyösen 1—5 szénatomos, célszerűen 1—4 szénatomos, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomos csoport lehet. Az A helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű halogénketonokban, illetve (VII) általános képletű ketonokban az R3 szubsztituens előnyösen a bezolgyűrű p-helyzetéhez kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok: 4-(/imidazol-N-il/-acetilj-difenil, 4-(l”hidroxi-2”/imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil, 4-(/imidazol-N-il/-vinilén-difenil, 4-(3”-/imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(l”hidroxi-2”/imidazol-N-il/-etil)-dibenzil, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-durol, l-(/imidazol-N-il/-acetil)-4-ciklohexil-benzol, 4-(2”metil-2”/imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(3”/imidazol-N-il/-propionil)-dibenzil, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-metil-durol, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durol, 3-(/imidazol-N-il)-acetil)-6-bróm-durol, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-nitro-durol, I-(l1hidroxi-2Vimidazol-N-il/-etil)-4-ciklohexil-benzol, l-(l-hidroxi-2-(imidazol-N-il/-etil)-4-izopentiltio-benzol, l-(lLhidroxi-2L(imidazol-N-il/n-propil)-4-feniltio-benzol, l-(r-hidroxi-2’-metil-2’-(imidazol-N-iI/-npropil)-4-feniltio-benzol, 3-(l1hidroxi-21/imidazol-N-il/-etil)-6-metil-durol, 3-(l1hidroxi-21/imidazol-N-il/-etil)-6-klór-durol, 4-(l”benzoiloxi-2”(imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(l”hidroxi-2”/imidazol-N-il/-n-propil)-diffenil és 4-(l”hidroxi-2”metil-2”/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
