184648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidantoin-származékok előállítására
1 184 648 2 65. példa 3-n-Butil-5-(tiofén-2-il-metilidin)-hidantoin előállítása 5,6 g (0,05 mól) tiofén-2-karboxaldehid, 7,8 g (0,05 mól) 3-n-butil-hidantoin, 4,6 g (0,075 mól) etanolamin, 50 ml víz és 30 ml etanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jégszekrényben lehűtjük, majd a kivált barnás-sárgás kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, szárítva szívatjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk (szénnel derítve). Ily módon 6,4 g (51%) terméket kapunk, olvadáspont: 140 °C. 66-68. példa A 65. példában megadottakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 66. 3-n-butil-5-{5-metiltiofén-2-il-metilidin)hidantoin, op.: 146 °C, 67. 3-n-butil-5-(3-rnetiltiofén-2-il-metilidin)hidantoin, op.: 124 °C, 68. 3-n-butil-5-(5-feniltiofén-2-il-metilidin)hidantoin, op.: 220 °C. A következő példákban kiindulási anyagként alkalmazott tiofénaminosavakat a megfelelő aldehidekből az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módon állítjuk elő: P. L. Julian and B. M. Sturgis, Journal of the American Chemical Society 57, 1126 (1935) and B. F. Crowe and F. F. Nord, Journal of Organic Chemistry 15, 689 (1950). 69. példa 3-n-Butil-5-(5-metiltiofén-2-il-metilén)-hidantoin előállítása 4,1 g (0,022 mól) DL-/3-(5-metiltiofén-2-ii)-alanint 11 ml (0,022 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd fokozatosan 3,75 ml (0,033 mól) n-butilizocianátot adunk hozzá 2 óra alatt, a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra tartva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet éterrel mossuk. A mosott szűrletet 11 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd gőzfürdőn 1 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Etilacetátból átkristályosítva 4,2 g (72%) terméket kapunk, olvadáspont: 107 °C. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 70. 3-n-butil-5-(tiofén-2-il-metilén)-hidantoin, op.: 150 °C, 71. 3-n-butil-5-(3-metiltiofén-2-il-metilén)-hidantoin, op.: 94 °C, 72. 3-n-butil-5-(5-feniltiofén-2-il-metilén)-hidantoin, op.: 127 °C. Az alábbi 73—79. példában a hatóanyagként 3-nbutil-5-(tiofén-2-il-metilén)-hidantoint vagy 3-n-butil-5- (2,4,5-trietoxibenzil)-hidantoint tartalmazó gyógyászati készítmények összetételét és előállítási eljárását ismertetjük. 6 73. példa Lágy zselatinkapszulát állítunk elő az alábbi alkotóelemeket alkalmazva: mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 20 propilgaliát 0,03 frakcionált kókuszolaj B. P. C. 70 Az alkotóelemeket összekeverjük, majd lágy zselatinkapszulába töltjük. A zselatinkapszula héjának fő komponensei zselatin és glicerin 74. példa Kemény zselatinkapszulát állítunk elő az alábbi alkotóelemeket alkalmazva: mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 25 szilikagél 25 laktóz 50 butilezett hidroxíanizol B. P. 0,02 A butilezett hidroxianizolt a hatóanyagban oldjuk, majd a kapott oldatot szilíciumdioxidra adszorbeáltatjuk. Ezután hozzáadjuk a laktózt és az egészet összekeverjük. Végül a keveréket kemény zselatinkapszulába töltjük. 75. példa Alábbi összetételű kenőcsöt állítunk elő: hatóanyag 2 súly % butilezett hidroxíanizol B. P. 0,04 súly% vazelin 100 súlyához szükséges mennyiség A hidroxianizolt a megolvasztott vazelinban oldjuk, majd hozzáadjuk a hatóanyagot és a keveréket hűlni hagyjuk. 76. példa 1% hatóanyagot tartalmazó alábbi összetételű helyileg alkalmazható krémet állítunk elő: hatóanyag 1 B cetomacrogol 1000 3 g cetosztearii alkohol 10 B folyékony paraffin 7 g butilezett hidroxíanizol B. P. 0,04 g desztillált víz 100 8 A hatóanyagot a hidroxianizollal elkeverjük, majd a keveréket a folyékony paraffinba szuszpendáljuk. Hozzáadjuk a cetosztearii alkoholt, majd a keveréket keverés közben 70 °C-ra melegítjük. A cetomacrogol 1000-t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
