184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 4,03 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai a 4. példa szerinti termékéhez hasonlóak. b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino jacetamido \3-(l-piridiniummetiljcef-3-em-4-karbonsav-dihidroklorid 3,8 g a) pont szerinti terméket a 4. példában leírt módon kezelünk és így 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai a 4. példa szerinti termékhez hasonlítanak. 6. példa a) (6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino )-acetamido ]-cef-3- em-4-karbonsavhidroklorid 200 g, la. példa szerinti terméket feloldunk +10°-ra előhűtött hangyasavban és keverés közben 5 perc leforgása alatt 60 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A keverést 20- 22°-on folytatjuk 1 1/4 óra hoszszat, utána +10°-ra hűtjük és szűrjük. A maradékot 30 ml hangyasawal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 20®-on betöményítjük. Ily módon sárga színű habot kapunk, amelyet 800 ml etilacetáttal triturálunk. A leülepedett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200 ml etilacetáttal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, így 124,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Xmax (etanol) 234,5 nm, Ej 311. b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2aminoiiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino jacetamido\3-(piridinium-l-ilmetil)cefem-3-em-4-karboxilát-hidrát 40 g a) pont szerinti terméket hozzáadunk keverés közben 40 ml víz és 25,6 ml pirin elegyéhez, majd ezt követően 160 g nátriumjodidot adunk az elegyhez, amelyet 60°-on 3 1/2 óra hosszat melegítünk. A meleg oldatot keverés közben 2 liter acetonba öntjük és 1,2 liter dietiléterrel hígítjuk. A szuszpenziót 2 -ra hűtjük és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 50,65 g nyers terméket kapunk, amelyet 480 ml vízben oldunk és 19,3 ml hangyasawal, és 280 ml „Amberlite LA2 ’-vei 560 ml éterben. Az eiegyet szétválasztjuk és a szerves fázist 240—240 ml vízzel kétszer mossuk. A vizes rétegeket 280 ml éterrel mossuk és egy „Zeolit 225, SRC 15” (200 ml H+) visszük, ezt követően pedig vízzel desztilláljuk mindaddig, ameddig az eluátum semleges nem lesz. Az oszlopot 10%-os vizes piridinnel eiuáljuk és az eluátumot 40 g semleges alumíniumoxidoszlopon engedjük át. Ezután az eluátumot csökkentett nyomáson sziruppá töményítjük és a szirupot keverés közben 500 ml acetonba csepegtetjük, így 13,09 g cím szerinti vegyületet kapunk szűrés és levegőn való kiegyensúlyozás után. H20 tartalom 7,0% (Karl Fischer módszer); Xmax 255 nmíEiSn 364), X,nf 243 és 285 nm (E^ 338 és 171), Md0 —3° (pH 6 foszfát-puffer). 7. példa a) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(2- tercbutoxikarbonilprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l ■ piridiniummetil) cef-3-em-4-karboxilát-NrN- dimetilformamid-szolvát Finomra porított ba', példa szerinti terméket 23°-on hozzáadunk 15 ml N.N-dimetilformamidhoz keverés közben. A szilárd anyag feloldódik és röviddel ezután megindul a kristályosodás. Az eiegyet keverés közben hígítjuk oly módon, hogy 20 ml diizopropilétert adunk hozzá cseppenként. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 3,06 g cím szerinti terméket kapunk színtelen tűkristályok alakjában. N,N-dimetilfomiamid nmr-nél = 211 /2 mól. r (DMSO- d6): 2,4-3,0 (m, tritil); 3,32 (s, aminotiazol-gyűrűproton); 0,47, 1,38, 1,82 (piridinium-protonok); 4,34 (ni, c-7-proton); 4,92 (d, J-5, C—6-proton); 8,64 (s, terc-butil-protonok); 8,62 (s, (CH3)2 —C <), [aló — -27,5° (c = 1,1 metanolban). b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(karboxiprop-2-oxiimino )-acetamido]-3-(1-piridiniummetil )cef-3-em-4-karbonsavdihidroklorid 2,1 g a) pont szerinti terméket 22°-on feloldunk 10 ml hangyasavban. Az oldathoz 0,8 ml tömény sósavat adunk és 75 perc múlva a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk és ipari metiíezett alkoholt adunk hozzá 10 ml mennyiségben. Az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot diizopropiléterhez adjuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Wg» — -14,7° (c = 0,95), (pH 6-os puffer). O II T (DMSO-d6) 0,28 (d, J=9, -C-NH), 0,77 (d, J=6), 1,25 (t, J=6), 1,70 (t, J = 6, piridinium-gyűrűpiotonok); 3,0 (s, aminotiazol-protonok); 3,99 (dd, 3=9,5, 7—H); 4,67 (d, J=5, 6-H); 8,42 (s, -(CH3)2). Gyógyszerpéldák A. példa - Száraz por injekciókészítésre Ampullábatöltés (6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-am;notiazol-4-il)-2-(karboxipro p-2-oxiimino) ace tamido]-3-( 1 -piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát 500 mg lizinacetát 189 mg Módszer Az antibiotikus hatású cefalosporint összekeverjük Fzinacetáttal és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel öblítjük és lezárjuk. A terméket beadás előtt 2 ml vízben oldjuk. B. példa - Száraz por injekciókészítésre Steril (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(aniinotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát-mononátriumsót üvegampullákba 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
