184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 védő R9 csoportot eltávolítjuk és szükség esetén a színes anti-izomereket szétválasztjuk. A (III) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké, savanhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk hagyományos módszerekkel, például az előzőekben leírt módon. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletben X halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, a cef-3-em kiindulási vegyük teke t hagyományos módon, például egy 7/3-védett-amino-3-metücef-3-em-4-karbonsavészter-l|3-oxid halogénezésével, a 7/3-védő-csoport eltávolításával, a keletkező 7j3-aminovegyület acilezésével a kívánt 7 ß-acilamido-csoport kialakítása érdekében, például az a) eljárásnál analóg módon, ezt követően pedig utolsó lépésként az lß-oxid-csoport redukálásával, állítjuk elő. Ezt az előállításmódot ismertetik az 1,326.531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6,902.013 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben leírt módon készíthetjük, mégpedig valamely 3-metilcef-2-em-vegyületet N-brómszukcinimiddei reagáltatunk megfelelő 3-brómmetilcef-2-em-vegyület előállítása érdekében. Olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X acetoxi-csoport, például úgy állíthatunk elő, hogy 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em4-karborsavat acilezünk, mégpedig az a) eljárásnál megadott módon. Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X acetoxi-csoporttól eltérő csoportot képvisel, úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-vegyüleíeket, amelyeket a megfelelő 3-acetoximetií-vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő, acilezzük, például az 1,474.519 ás az 1,531.212 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat hagyományos módon is előállíthatjuk, például a megfelelő 3-acetoximetil-vegyület nukleofil kiszorításával, amelyhez a megfelelő nukleofili használjuk. Ilyen módszert az 1,028.563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítá sának egy további módszere abban áll, hogy valamely megfelelő védett 7(3-amino-vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportot hagyományos módon, például PCls-el. A fenti átalakítások némelyikénél szükség lehet arra, hogy a kérdéses vegyület molekulájában néhány érzékeny csoportot megvédjünk nem kívánt mellékreakcióktól. így például az előzőekben említett reakciófolyamatok némelyike során szükség lehet az aminotíazolil-rész NH2 csoportjának a megvédésére, például tritilezéssel, acilezéssel (például klóracetilezéssel), protonizálással és más hagyományos módszerekkel. A védőcsoportot ezután hagyományos módon eltávolíthatjuk, mimellett az előállítandó vegyület netn károsodik. A tritil-csoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy valamely ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savakból készített elegyet használunk, előnyösen valamely protonos oldószer, így víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében tiokarbamiddal való kezelést alkalmazunk. Az (I) képletű vegyület előállításánál vagy a szükséges kiindulási anyagok készítésénél használt karboxilcsoportot védő csoportok olyan szükséges csoportok, amelyek könnyen lehasíthatók a reakciófolyamat megfelelő állapotában, így előnyösen az utolsó lépésben. 6 Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok jól ismertek a szakterületen, amelyek egy csoportját az 1,399.086 számú nagy bxitanniai szabadalmi leírás ismerteti. Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csopoi tok az aril-rövidszénláncű-alkoxikarbonil-csoportok, így a p-metoxi-benziloxikarboníl-csoport, a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a difenilmetoxikarbonil-csoport; a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, így a tercbutoxi-karbonil-csoport; és a rövidszénláncú halogénalkoxi-karbonil-csoportok, így a 2.2,2-triklórtoxikarbonilcsoport. A karboxil-csoportot blokkoló csoportok szükség esetén bármely megfelelő és az irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatók, így például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis alkalmazható a megfelelő esetekben, de enzimesen katalizált hidrolízisek is megfelelnek erre a céira. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyül etek bármilyen hagyományos módon formálhatók beadásra, analóg módon más antibiotikus hatású anyagokhoz. A találmány körébe tartozik az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az ember- és állatgyógyászatban használatosak. Dyen készítmények szokásos módon való használatra a szükséges gyógyszerészeti vivőanyagokat és kötőanyagokat tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületeket befecskendezésre alkalmas formákban is készíthetjük, így egységdózisokat ampullákban, vagy többdózisú tartókban többszöri beadásra, szükség esetén tartósítókka! ellátva. A készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában is előállíthatok és formázó szereket, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket tartalmazhatnak. Más változat szerint a hatóanyagot porok formájában is elkészíthetjük megfelelő vivőanyagokkal, amelyeket sterilizált, pirogénmentes vízzel használatra készre alakíthatunk felhasználás előtt. Kívánt esetben az ilyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist tartalmazhatnak a hatóanyag vízoldhatóságának a növelésére és/vagy annak biztosítására, hogy a vízzel való hígításnál keletkező vizes készítmény pH-ja fiziológiailag elfogadható legyen. Más változat szerint a bázis jelen lehet a vízben is, amellyel a port hígítjuk. A bázis például valamely szervetlen bázis, így nátriurnkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumacetát, vagy valamely szerves bázis, így lizin vagy lizinacetát lehet. Az antibiotikus hatású vegyületek kúpok formájában is készíthetők, amelyek hagyományos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy más glícerideket tartalmaznak. Állatgyógyászati használatra a készítményeket intramammális kompozíciók alakjában is formázhatjuk mind hosszú ideig ható, mind pedig gyorsan ható formában. A készítmények 0,1%-on felüli, például 0,1-99%, hatóanyagot tartalmazhatnak a beadás módjától függően. Abban az esetben, ha a készítményeket egységdarabok formájában állítjuk elő, akkor ezek előnyösen 50-1500 rng hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt emberitél a napi adag 600 mg és 6000 mg között változhat naponta a beadás módjától és gyakoriságától függően. Így például felnőtt emberek kezelésére 1000—3000 mg hatóanyag elegendő naponta intravénás vagy intra.nuszkuláris beadásnál. Pseudomonas kórokozókkal való fertőzésnél nagyobb adagok beadására van szükség naponta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
