184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 szulfonsawal alkotott sót, vagy egy N-szilil-származékot, vagy egy a 4-es helyzetben — COOR5 képletű csoportot tartalmazó megfelelő vegyületet, álról R* hidrogénatom vagy valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például egy észterformáló alifás vagy aralifás alkohol vagy egy észterformáló fenol, szilanol vagy sztannanol maradéka, ahol az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz, és egy társult A anionnal, így halogeniddel, például kloriddal vagy bromiddal, vagy egy trifluoracetát-anionnal rendelkezik, egy (III) általános képletű savval, ahol R6 valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például Rs-re megadott csoport; és R7 amino-csoport vagy védett amino-csoport, vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R7, B és a szaggatott vonal jelentése az előzőekben megadott; R8 és R8a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy helyettesíthető maradéka valamely nukleofilcsoportnak, például acetoxi- vagy dikióracetoxi-csoport vagy valamely halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamely sót egy (V) általános képletű piridinnel reagáltatunk, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét, megfelelő sorrendben elvégezzük: 1) egy A2-izomert a kívánt A3-izomerré alakítunk, 2) egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése > S -*■ 0 olyan vegyületté alakítunk, amelyben B jelentése > S, 3) valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá alakítunk, és 4) a karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk. A fent leírt a) eljárásváltozatnál a (II) általános képletű kiindulási anyag előnyösen olyan vegyület, amelyben B jelentése >S és a szaggatott vonal cef-3-em-vegyületet képvisel. Egy olyan kiindulási anyag, amely különösen alkalmas az a) eljárásnál való alkalmazásra, az N-(7- aminocef-3-em-3-il-metil)pindinium-4-karboxilát-dihidroklorid amiatt, mert nagy tisztaságban állítható elő. Az (I) képletű vegyület előállításánál használható acilező szerek a savhalogenidek, különösen a savkloridok vagy -bromidok. Ilyen acilező szereket úgy készíthetünk, hogy a (III) általános képletű savat vagy ennek sóját valamely halogénező szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. Savhalogenidekkel való acilezést vizes vagy nem-vizes reakcióközegben, általában —50 °C, és +50 °C közötti, előnyösen —20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötő szer jelenlétében végezhetünk. Alkalmas reakcióközegek a vizes ketonok, így a vizes aceton, észterek, így az etilacetát, halogénezett szénlüdrogének, így a metűénklorid, amidok, így a dime tilacetamid, nitrilek, így az acetonitril, vagy két vagy több ilyen oldószer elegye. Megfelelő savmegkötő szerek a tercier aminok (például trietilamin vagy dimetilanilin), a szerves bázisok (például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát) és az oxiránok, így a rövidszénláncú 1,2-alkilénoxidok (például etilénoxid vagy propilénoxid), amelyek megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrógénhalogenidet. A (III) általános képletű savak maguk is használhatók acilező szerként az (I) képletű vegyület előállításánál. A (III) általános képletű savakkal az acilezést előnyösen valamely kondenzáló szer jelenlétében, például egy karbodiimid, előnyösen N,N'-diciklohexilkarbodiimid 4 vagy N-etil-N'-7-dimetilaminopropilkarbodiimid; valamely karbon il-vegyület, így karbonildiímídazol; vagy egy izoxazolium-só, így N-eti!-5-fenilizoxazolium-perklorát. alkalmazása mellett végezzük. Az acilezést más (III) általános képletű amidképző savszármazékokkal, így például valamely aktíváit észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy kevert anhidriddel, mégpedig pivalinsawal vagy halogénformiáttal, így rövidszénláncú alkilhalogénformiáttal is végezhetjük. Kevert anhidridek szintén képezhetők foszfortartalmú savakkal, például foszforsawal vagy foszforossavval, kénsawal, alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsawal). Valamely aktivált észtert kényelmesen állíthatunk elő in situ, például 1-hidroxibenzotriazol felhasználásával egy fent megadott kondenzálószer jelenlétében. Más változat szerint az aktivált észter előképezhető. Az acilezési reakciókat, mind a szabad savakkal, mind a fent említett amidképző származékaikkal, előnyösen 'ízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, etrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben, hajtjuk végre. Kívánt esetben a fenti reakciókat valamely katalizátor, így 4-dimet.ilaminopiridin jelenlétében vitelezzük ki. A (III) általános képletű savak és az ezeknek megfelelő acilező szerek kívánt esetben savaddíciós sóik formájában is készíthetők és alkalmazhatók. így például a savkloridok kényelmesen használhatók hidrokloridsóikként, a savbromidok pedig hidrobromid-sóikként. A nukleofil-vegyületként használható az X szubsztituensek széles változatainak a (ÍV) általános képletű cefalosporin-vegyületből való kiszorítására. A kiszorítás könnyű volta bizonyos mértékben összefügg a HX sav pKa értékével, amelyből a szubsztituens származik. így az erős savakból származó atomok vagy csoportok általában könnyebben kicserélhetők, mint a gyenge savakból származó atomok vagy csoportok. Az X csoportnak a piridinnel való kiszorítása kényelmesen elvégezhető oly módon, hogy a reakciópartnereket oldatban vagy szuszpenzióban tartjuk. A reakciót előnyösen hajtjuk végre 1-10 mól piridin-vegyület alkalmazásával. Nukleofil kiszorításos reakciókat kényelmesen olyan (IV) általános képletű vegyületeknél végezhetünk, ahol az X szubsztituens halogénatom vagy aciloxi-csoport, például egy később tárgyalásra kerülő csoportok valamelyike. A ciloxi-csoportok Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, ahol X egy acetoxí-csoport, megfelelő kiindulási anyagok a nukleofil kiszorításos reakcióban, amelynek során a kicserélést (V) képletű piridinnel végezzük. Alternatív kiindulási anyagok ebben az osztályban az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben X egy szubsztituált ecetsav, például klórecetsav, diklórecetsav és trifluorecetsav maradéka, A (IV) általános képletű vegyületeken végzett helyettesítéses reakciók, ha azok ilyen X szubsztituensekkel rendelkeznek, különösen pedig akkor, ha X acetoxicsoport, megkönnyíthetők jodid- vagy tiocianát-ionoknak a reakcióközegben való jelenlétével. Ilyen típusú reakciók részletesebben le vannak Írva az 1,132.621 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
