184624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-szubsztituált 4,5,6,7--tetrahidro-1H (vagy 2H)-imidazol-származékok előállítására
1 184 624 2 injekció alakjában, 18 órává! az indazol beadása előtt. A rezerpinkezelés célja, hogy a prolaktin-szintet egyenletesen magas szinten tartsa. A vizsgálandó vegyületeket vízben oldjuk és intraperitoneálisan, 5 mg/kg—50 mcg/kg dózisban befecskendezzük az állatokba. Minden vegyiiletet minden dózisszinten 10 patkányból álló csoportoknak adunk be, és a 10 kezeletlen hím állatból álló kontrollcsoportot azonos mennyiségű oldószerrel kezeljük. A kezelés után 1 óra múlva az összes állatot lefejezéssel megöljük és szérumuk 150 /rl-es alikvotjaiban meghatározzuk a prolaktin-koncentrációt. A kezelt és a kontroll patkányok prolaktinszintje közötti különbséget elosztva a kontroll patkányok prolaktin-szintjével megkapjuk a prolaktin-kiválasztás I és II általános képletű vegyületek okozta gátlási %-át. E gátlási %-okal a 2. táblázat mutatja. E táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét, és a 2—4. oszlop a megadott dózisszinten a %-os prolaktin-gáílást tünteti fel. 2. táblázat Prolaktin-gátlás %-a egy adott dózisszinten Vegyület neve 5 mg/kg 500 mcg/kg 50 mcg/kg dl —5-[di(n-propil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-lH(és 2H)indazol-dihidrokJorid 94 66 1 d 1—(5 -dimetii-amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H (és 2H)-indazoldihidroklorid 73 30 31 dl —6-[di(n-propil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)indazol-dihidroklorid 31 Az I és II általános képletű vegyületeket prolaktinkiválasztás gátlására, vagy Parkinson-kór kezelésére, vagy más farmakológia! hatás kifejtése céljából használva Parkinson-kórban szenvedő, vagy a prolaktin-szint csökkentésére szoruló betegeknek a parkinsonismus egyes tüneteinek enyhítése vagy a magas proiaktin-szint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségű I és II általános képletű vegyületeket, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett sóit adjuk be. Előnyben részesítjük az orális alkalmazást. Parenterális alkalmazás esetén az injekciót előnyösen szubkután adjuk megfelelő gyógyszerkészítmény alakjában. A parenterális alkalmazás más módjai, mint az intraperitoneális, intrantuszkuláris vagy intravénás adagolás ugyancsak hatásosak. Különösen intravénás és intramuszkuláris alkalmazáshoz vízben oldható, gyógyizorászstileg elfogadható sókat használunk' Orális adagoláshoz a gyógyszerészetileg hatásos 1 és 11 általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában szokásos gyógyszerészeti kötőanyagokkal kombinálhatok és üres, egymásba tolható zselatinkapszulákba tölthetők vagy tabletákká sajtolhatok. Az orális dózis tartománya emlősöknél mintegy 0,01-10 rng/testsűly-kg és a parenterális dózisé körülbelül 0.0025-2,5 mg/testsúly-kg. A dl—5-[di(npropil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)-indazol-dihidioklorid LD50-értéke egérnél, intraperitoneálisan alkalmazva 100—300 mg/kg. A 10—30 mg/kg dózisok nem halálosak, de a 30 mg/kg dózis egyes nemkívánatos mellékhatásokat okoz. X SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I és II általános képletű tautome.rek — ahol R és R1 egyike hidrogénatomot és másika —N(R2)2 általános képletű csoportot, és az utóbbiban mindegyik R2 szubsztituens metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent -és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az IB és ÍJB általános képletű tautomereket — ahol R és R1 egyike hidrogénatomot és másika aminocsoportot jelent, a megfelelő aldehiddel reagáltatjuk fém-hidrid redukálószer jelenlétében és kívánt esetben az így kapott bázist savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I és II általános képletű vegyületek - ahol R és R1 az 1. igénypontban megadott és R2 n-propilcsoportotjelentés gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az IB és IIB általános képletű tautomer vegyületeket — ahol R, R’ és R2 az l. igénypontban megadott — propionaldehiddel reagáltatjuk fém-hidrid redukálószer jelenlétében. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a dl -5-[di(n-propil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol és dl-5-[di(n-propil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol tautomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy dl—5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolt és dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolt propionaldehiddel és náírium-ciano-bórhidriddel reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a dl-6-[di(n-propi])-amino]-4,5,6,7-tetrahidro- IH-indazol és di-6-ídi(n-propil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol tautomerek előállítására, azzal, jellemezve, hogy dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH:indazolt és dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolt propionaldehiddel és nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a dl— 5-(dimeti!-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol és dl-5-(dimetil-amino)-4,5,6,7-tetn;hidro-2H- indazol tautomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy dL-‘5-8inlnQ*4,5,ó,74ctrohidro>lH4nc!á?-öU é* dl-5*aml!íQ-4,5,6!7-tgtrahidf0-2H-indaí9lt formaldehiddé! §§ náíriuitl-clano-bór-hidriddeí reagáltatunk. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 go ó lap képletekkel
