184624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-szubsztituált 4,5,6,7--tetrahidro-1H (vagy 2H)-imidazol-származékok előállítására
1 184 624 2 C. példa dl -5-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol és dl -5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása d 1 —5 -Acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-metánszulfonát és dl-5-acetamido-4,5,ó,7-tetrahidro-2H- indazol-metánszulfonát keverékének 950 mg-ját 50 ml 6n vizes sósavoldatban oldjuk és az oldatot nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és illékony komponenseit vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az etanolos oldatot bepároljuk és lehűtjük. A kikristályosodott d 1 -5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-dihidrokloridot és dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-dihidrokloridot szűréssel izoláljuk; olvadáspont 260-270 °C; kitermelés 380 mg. Elemi analízis C H N Cl számított 40,20; 6,24; 20,00; 33,75%, talált 40,29; 5,99; 20,12; 33,63%. D. példa dl ~6-Etoxi-4,5-dihidro-l H-indazol és d le toxi-4,5-dihidro-2 H-indazol előállítása 5 g 3-etoxi-6-hidroxi-metilén-2-ciklohexenont [előállítva Wenkert és munkatársai szerint, J. Org. Chem. 27, 2278 (1962)] 150 ml etanolban oldunk. Hozzáadunk 1,9 ml hidrazin-hidrátot és a keveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 100 g Florisilen kromatografáljuk növekvő mennyiségű (0—2%) etanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A vékonyrétegkromatogram szerint nem kiíndulóanyagból álló, nagyobb foltot adó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot éter/hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott dl-6-etoxi-4,5-dihidro-l H-indazol és 2Htautomeije 118-120 °C-on olvad meg, a kitermelés 3,64 g. Elemi analízis: C H N számított 65,83; 7,37; 17,06%, talált 66,03; 7,25; 16,81%. E. példa dl -6-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol és dl —6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása dl-6-Etoxi4,5-dihidro-lH-lndazolból és ennek 2H- tautomerjébűi álló 3,2 g keveréket 150 ml In vizes sósavoldatban környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 1 1/4 óra hosszat keveijük. A vékonyrétegkromatogramon egy újabb nagyobb foltot (nem kiindulóanyagot) t mutatunk ki. E nagyobb foltot adó anyag infravörös spektruma 1710 cm-1-nél mutat elnyelést, ami ketocsoport képződésére utal. A reakciókeveréket szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük és a vizes lúgos reakciókeveréket többször kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A kloroform lepárlása után a maradékot kloroformban oldjuk és 30 g Florisilen kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A képződött dl—6-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazolt és dl—6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazolt tarta'mazó frakciókat egyesítjük és metanolban oldjuk. 0,7 ml metánszulfonsavat adunk hozzá és a keveréket éterrel körülbelül 125 ml-re hígítjuk. Az oldatot lehűtjük és illékony alkotórészeit vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és az etanolos oldatot éterrel hígítjuk. Lehűléskor olaj képződik. Az olajat etanolban oldjuk, kezdődő kicsapódásig étert adunk hozzá és a keveréket lehűlni hagyjuk. Kristályos dl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)-indazol-metánszulfonátot kapunk, amely éter/etanol oldószerelegyből átkristályosítva 95-105 °C között olvad meg; a kitermelés 1,86 g. Elemi analízis: C H N S számított 41,13; 5,21; 12,06; 13,81%, talált 41,57; 5,38; 11,77; 13,53%. F. példa dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol és dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása d 1 -6-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-hidroklo rid és a 2H-tautomer hidroklorid (a fenti E. példa metánszulfonátjából csereborniás útján előállítva) keverékének 8 g-ját és 30 g ammónium-acetátot 400 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 2,9 g nátrium-ciano-bórhidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 1 napig keveijük, majd fölös mennyiségű In vizes sósavoldatba öntjük. Á vizes réteget éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot döntjük. Ezután a vizes réteget híg vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és néhányszor kloroform/izopropanol oldószereleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolból és dl—6-amino-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazolból álló maradékot kapunk, melyet 200 ml etanolban oldunk. Az etanolos oldatot cseppenként, keverés közben 7,7 ml 12n vizes sósavoldathoz adjuk. A keveréket vákuumban bepárolva dl-6- amino-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-dihidroklorid és dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-dihidroklorid egyensúlyi keverékét kapjuk, melynek olvadáspontja etanolból átkristályosítva 275—280 °C (bomlás). A kitermelés 4,20 g. Elemi analízis: C H N számított 40,02; 6,24; 20,00%, talált 39,74; 6,02; 19,80%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 4
