184610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláló N-szubsztituált-aridin-2-karbonsav-származékokelőállítására

1

184 610

2

az Ames-tesztben mutagén tulajdonságokat nem, vagy csak kis mértékben mutatnak.

A találmány szerint előállított vegyületek közül — a példákban név szerint említetteken kívül - az alábbiak használhatók még előnyösen immunstimuláló hatású gyógyszerkészítmények előállítására:

1- (3-klór-propil)-2-ciano-aziridin

2- ciano-l-(prop-l-enil)-aziridin 2-ciano-l-(but-2-inil)-aziridin

2-ciano-l-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil) aziridin

2-ciano-l-(ciklohept-2-enil-metil)-aziridin

2.-ciano-l-(ciklohept-3-enil)-aziridin

2-ciano-l (2,2,2-triklór-etil)- aziridin

2-ciano-l (2,2,2-trifluor-etil)-aziridin

1 -ailii-2-ciano-3-fenil-azirid in

2-ciano-1 -(pent-3-enil) aziridin

2-ciano-(2-metil-ciklohexil)-aziridin

2-ciano-1 -(pirimidin-2-il)-aziridin

2-ciano-l (3,4,5-trimetoxi-benzil)-aziridin

S-2-[(-)-2-ciano-l-aziridin]-propionsav-metilészter

R-2-[(+)-2-ciano-l-aziridin ]-propionsav-metilészter

(+)-) -allii-2-ciano-aziridin

(—)-l-allil-2-ciano-aziridin

Az alábbi példákkal szemléltetünk néhányat a számos eljárás közül, amelyek a vegyületek szintézisére alkalmazhatók, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.

A példák szerint előállított vegyületek szerkezetét mikroégetéses analízissel, az MMR- és tömegspektrum felvételével igazoljuk.

A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.

1. példa

1 -A II il-2-cmc -aziridin

66 g 2-bróm-akrilnitrilhez 250 ml toluolban 0°-on keverés közben 28,5 g allilamin és 51 g trietilamin 250 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, jéghideg, hígított sósavval egyszer extraháljuk, jeges vízzel semlegesre mossuk, és az oldatot 400 g dezaktivált alumíniumoxidra visszük. Ezután a szűrlctet bepároljuk, és kétszer desztilláljuk.

A kitermelés 28,6 g = 53 %, a forráspont, fp0,2 = 53-55°,

2-Bróm-akriinitrilt a megfelelő aminokkal reagáltatva, hasonló módon kanjuk az alábbi, irodalomból ismert vegyületeket:

a) 2-ciano-1-metii-aziridin (Fpn: 53-54°)

b) 2-ciano-1-n-propil-aziridin (Fp15: 80-82°)

c) 2-ciano-1-izopropil-aziridin (Fp 1S : 53-55°)

d) 2-ciano- 1-n-pentil-aziridin (Fp0,3: 50—52°)

e) l-benzil-2-ciano-aziridin (Fp0,os: 103-105°)

0 2-ciano- 1-ciklohexil-aziridin (Fp0,i: 93—94°)

Az a)—0 vegyületeket Gundermann és tsai: Chem. Bér. 105, 312 (1972) és ag) vegyületeí Wagner-Jauregg: Helv. Chim. Acta 44, 1237 (1961) ismertették.

2-Bróm-akrílnitrilt a megfelelő aminokkal reagáltatva,

és ezt követően a terméket kovasavgél- és/vagy alumíniumoxid-oszlopon tisztítva, kapjuk a következő vegyületeket:

g) 2-ciano-1-(2-hidroxi-etil}-aziridin olajos termék, a kitermelés 31,1%, fp0,oi = 154-156 °C

h) 3-(2-ciano-űziridin-l-il)-propionsav-etilészter fpo.is - 105°, a kitermelés 33%

(oldószerként dioxánt használtunk),

i) 2-ciano-l-( 4-hidroxi-benzil)-aziridin op. = 112—í 14°, a kitermelés 37%

(oldószerként etanolt használtunk),

k) S-2-[(+)-2-ciano-l-aziridin]-propionsav-metilészter diízopropiléterből kristályosítva, op. = 88—91°

Md ~ +99,4° (c= 1, metanol)

l) 2-ciano-l -(cikIohex-l-enil-metil)-aziridin fpo,oi = 103 -105°, a kitermelés 42,9%

m) 2-ciano-l -/ 2-tenil)-aziridin

fpoj = 90-92°, a kitermelés 20%

(a reakcióidő 10 nap)

n) 2-ciano-l-(2-furilmetil)-aziridin

fp0,i = 100-101°, a kitermelés 8,1%

(a reakcióidő 10 nap)

o) 2-ciano-l -(2-nietil-aUil)-aziridm fpoj = 36—38°, a kitermelés 16,4%

p) 1-(1 -adamant il)-2-ciano-aziridin op. = 62—64°, a kitermelés 51,8%

(oldószerként dioxánt használtunk).

2. példa

1 -terc-Dutil-2-ciano-aziridin

6,0 g 2-bróm-3-terc-butilamino-propionitril-hídrobromidot (amit 2,3-dibróm-propionitril és terc-butilamin reagáltatásával állítunk elő, op, « 188-190°) 50 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 25 ml trietanolaminnal 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldatot betöményítjük, 2 n kénsavval semlegesítjük, éterrel exíraháljuk, az egyesített éteres frakciókat szárítjuk és betöményítjük, végül desztilláljuk.

A kitermelés 1,2 g = 39,5 %,

fp0l2 = 52-54°, op. = 53-54°.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

a) 2-bróm-3-n-pentilamino-propionitnl-hidrokloridból (amit 2,3-dibróm-propionitril és n-gentilamin reagáltatásával állítunk elő, op.= 133—135 ) trietanolaminnal a 2-ciano-1-n-pentil-aziridint, fp0,3 = 50—52°, a kitermelés 43%;

b) 2-bróm-3-(etoxikarbonilrnetilamino)-propionitrilhídrokloridból (amit 2,3-dibróm-propionitril és glicinetilészter reagáltatásával állítunk elő. op. = 70—75°) trietanolaminnal a 2-ciano-l-aziridin-ecetsav-etillésztert.

Fpo.i = 88—90°, a kitermelés 34%;

c) 2 bróm-3-[(l-metoxikarboniletil)-amino]-propionitrilből (amit 2,3-dibrómpropionitri! és L-alanin-metilészíer reagáltatásával állítunk elő, olajos termék) trietilaminnal az S-2-[(+)-2-ciano-l-aziridin] propionsav-metilésztert.

Op. = 88—91° (diízopropiléterből)

lajp = + 99,4° (c = 1, metanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6