184601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(foszfono-metil)-glicin előállítására
1 184601 2 kai biztosíthatjuk. Eljárhatunk úgy, hogy alkálihidroxiddal, alkáli-alkoholáltal és/vagy alkáliacetáttal állítjuk be a megfelelő kémhatást. Alkalmazhatunk nátrium-hidroxidot, nátrium-alkoholátot, vagy előnyösebben kálíum-hidroxidot, káliumalkoholátot, valamint nátrium- vagy kálium-acetátos puffereket. Megállapítottuk, hogy a reakcióútnak kedvez a kationok ionpotenciál csökkentése. így igen előnyös, ha az N,N-bisz-(hidroxi-metil)-glicint trialkil-amin vagy más, dialkil-foszfittal reaktív addukt. képzésére alkalmas, szerves, nitrogéntartalmú bázis jelenlétében reagáltatjuk dialkil-foszfittal. Az amin bázis mintegy katalizátorként működik a reakcióban. A minimális ionpotenciálú tercier ammonium ion ugyanis a dialkil-foszfitnak a reakcióban való részvételét elősegíti, mivel Lewis savbázis adduktot képez. A tercier amin tehát nem csupán az optimális pH feltételeit biztosítja, hanem magára a reagensre is aktiváló hatást gyakorol, oly módon, hogy a P—O kötés polaritását növeli.____ _ A nitrogéntartalmú bázist glicinre számítva 0,5-3,0 mólekvivalens mennyiségben célszerű alkalmazni. Előnyösen alkalmazható ciklikus vagy nyílt láncú tercier-amin, mint pl.: dietil-anilin, N-etil-piperidin, N-metil-pirrolidin, trietil-amin, trimetil-amin. Ipari szempontból a könnyen hozzáférhető, viszonylag olcsó, jól regenerálható trietilamin 0,5-1,0 mólekvivalens mennyiségben - glicinre vonatkoztatva - való alkalmazása célszerű. Dialkil-foszfitként előnyösen dimetil-foszfitot, vagy dietil-foszfitot használunk. A találmányunk szerinti eljárás megvalósításakor megállapítottuk, hogy előnyös, ha a reakciót viszonylag híg oldatban játszatjuk le. így a glicinre vonatkoztatva 1,0-1,5 mól-os metanolos oldat alkalmazása például megfelelőnek bizonyult. A reakcióban intermedierként keletkező és tudomásunk szerint a kémiai irodalomból eddig nem ismert intermedier, a dialkil-(amino-metii)-N(hidroxi-metil)-N-(karboxi-metil)-foszfit erős ásványi savval reagáltatva átrendeződik N-(foszfonometil)-glicin-dialkil-észterré. Az intermedier izolálására nincs szükség. A reakcióban így keletkező N-(foszfono-metil)-glicin-dialkilészter izolálás nélkül, ásványi sav és víz jelenlétében való melegítéssel hidrolizálható. A reakcióelegyet a korábbi irodalomból és a szerves kémiában általában ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. A reakció szelektivitása folytán a reakcióelegy feldolgozása egyszerűbb mint a korábbi megoldásoknál. A reakcióban alkalmazott trialkil-amin az N-(foszfono-metil)-glicin kiszűrése után kapott anyalúgból olcsón, mintegy 95%-os hatásfokkal regenerálható. Eljárhatunk úgy, hogy az anyalúghoz 12-13 pH érték eléréséig mészhidrátot adagolunk, és a felszabaduló trietil-amint melegen elválasztjuk és/vagy kidesztilláljuk. A találmányunk szerinti eljárás a következő technikai előnyökkel rendelkezik:- metanolos közegben 35-60 °C-on gyorsan és egyértelműen megy végbe a glicin és a formaldehid reakciója, a 173.170 lsz. magyar szabadalmi leírás szerinti erőteljes hűtésre nincs szükség;- a termék rendkívül tiszta; 97-99%-os, átdolgozást nem igényel,- a reakció kézbentartható, jól méretnövelhető,- az üzemi méretű gyártás nem igényel különleges berendezéseket, a reakció szokványos vegyipari gyógyszeripari készülékekben jól kivitelezhető, , nyomás nem lép fel, magas vagy alacsony hőmérsékletek alkalmazása nem szükséges,- müveletileg igen egyszerű, az átfutási idő rövid,- mindezek lehetővé teszik az eljárás folyamatosítását is,- a felhasznált tercier-amin-katalizátor ismert mádon jól regenerálható,- környezetvédelmi szempontból előnyös,- egyszerű a reakcióelegy feldolgozása,- igen jó a kihozatal. Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban alkalmazott rövidítések: HPLC = nagynyomású folyadék-kromatográfia IR = infravörös spektroszkópiai felvétel NMR = nukleomágneses rezonancia felvétel /. példa 500 ml vízmentes metanol 47,0 g trietil-amin és 30,0 g paraformaldehid forró oldatához 37,5 g.glicint adunk. A reakcióelegyben - melynek kémhatása pH = 6,3 - keletkező N,N-bisz(hidroxi-metil)glicinhez izolálás nélkül 55,0 g dimetil-foszfitot adunk és 66-68 °C-on 1 órát keverjük. Eközben a pH-érték 5,8-ra csökken. A kapott dialkil-(aminometil)-N-(hidroxi-metil)-N-(karboxi-metil)-foszfitot tartalmazó oldathoz 210 ml tömény sósavat adunk, majd az ekkor keletkező N-(foszfonometil)-glicin-észtert N-(foszfono-metil)-glicinné hidrolizáljuk. A reakcióelegy feldolgozása után 66--68 g N-(foszfono-metil)-glicint izolálunk kristályos állapotban, 97% feletti tisztaságban. Op: 235-236 °C. Analízis: C3H8N05P Ms.: 169.074 C% H% N% P% Számított: 21,31 4,77 8,28 18,32 Talált: 21,2 4,8 8,1 18,2 21,3 4,65 8,3 18,5 NMR: D20-ban szobahőmérsékleten: P—CH2 3,12 d (J = 12 Hz) CH2 3,7 s IR: autentikus mintával azonos HPLC, autentikus mintával azonos Tartalom: Komplexometriás titrálással nitrozálásos származékképzés után spektrofotometriásán és polarográfiásan minimum: 98,5 ±0,5% HPLC: minimum 98,2 ± 1,5% 2. Példa 500 ml 10% tetrahidro-furánt tartalmazó vízmentes metanol, 47,0 g trietil-amin, 30,0 g paraformaldehid, 37,5 g glicin és 55,0 g dimetil-foszfit felhasználásával ugyanúgy végezzük el a műveleteket, mint ahogy azt az 1-es példában ismertettük. 65-66 g N-(foszfono-metil)-giicint izolálunk 97% feletti tisztaságban, kristályos állapotban. Op.: 229 -232 °C 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
