184496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új azetidinon-ecetsav származékok előállítására
1 184 496 2 ch2cooh általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - majd a (II) általános képletű vegyületböl az amino-fenil-védöcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületből - ahol Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasíljuk. Az előállított vegyületek a thicnamycin és rokonvegyületei intennedierjei. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsziituensként etilén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoportként, benzhidril-csoport Az (1) általános képletű azetidinon-ecetsav-származékok, valamint a (II) és (III) általános képletű vegyületek valamennyien újak és elsősorban a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. A (II) általános képletben Y1, Y2 és X, és a (III) általános képletben Y1, Y2 és (I) általános képletnél megadott jelentésű, A jelentése pedig nitro-, vagy aminocsoport. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyidet thicnamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védetl amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (IX) általános képletű, c-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas. Az (IX) általános képletben Z 1-5 szénatomos i lkilcsoportot jelent. A (IX) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. A (IX) általános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketoncsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt célszerű egy, a későbbiekben iehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatjuk. így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (VII) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elváaszthatjuk, majd az elválasztott (Vila) általános képletű transz-izomert elhidrolizáljuk és a kapott (VI) általános képletű transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-izomer hidrolizál). A továbbiakban a (VI) általános képletű transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal regáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet a Wolff-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a jelen találmány kiiindulási anyagait, a (IV) általános képletű azetidinon-ecetsavakat. A (VI)-(IV) általános képletekben Y1 és Y2 az (I) általános képletnél megadott jelentésű. A (VIII)-(IV) általános képletű új vegyületeket és előállításmódjukat a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük, de az előállítási receptúrát ebben a bejelentésben is megadjuk a példában. A (IV) általános képletű kiindulási anyagból az amidcsoportot védő fenilcsoportot kellett eltávolítani. A feladatot közvetve sikerült megoldani: nitrálással először nitro-fenil, majd redukcióval amino-fenil védőcsoportot alakítottunk ki, majd az amino-fenilcsoportot az ecetsav-oldallánc észterezése után lehasítottuk. Legjobb tudomásunk szerint (1-laktám nitrogénről fenil-védőcsoport eltávolítását eddig még nem tudták megoldani, ezért a találmánynak ezt a részét pionir-megoldásnak tartjuk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) üTtalános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
