184472. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin előállítáásra
1 184 472 2 A találmány tárgya javított eljárás N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin előállítására. Az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin értékes szedativ hatású vegyület, amelyet a gyógyászatban kiterjedten alkalmaznak. A vegyület előállítása a 147 687 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egyik eljárás szerint 3,4,5-trimetoxí-benzoil-klorid és morfolin reakciójával történik. A reakció termelése 80 %. Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási savkloridot külön reakciólépésben kell 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból valamely halogénezőszerrel, például tionilkloriddal előállítani, s a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított összhozam alig éri el a 70 %-ot. A 147 687 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás szerint egyetlen reakciólépésben állítják elő, közvetlenül 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint. Ez utóbbi eljárás szerint 3,4,5- trimetoxi-benzoesavat, foszfortrikioridotés morfolint ekvimoláris mennyiségben reagáltatnak toluolban, majd a reakcióelegyet bepárolják, és a maradékot vizes szódaoldattal kezelik. A kivált terméket elkülönítik és átkristályosítással tisztítják. 69,5 %os termeléssel kapnak szennyezett, 117—118 °C-on olvadó terméket, amely csak többszöri, 15-20 °C- os anyagveszteséggel járó átkristályosítással tisztítható meg a gyógyászati felhasználáshoz. Azt találtuk, hogy egyszerűen kivitelezhető, igen gazdaságos eljárással állíthatunk elő nagy tisztaságú N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint 3,4,5- trimetoxi-benzoesav, morfolin és foszfortriklorid közömbös szerves oldószer jelenlétében történő reagáltatása, szervetlen bázis vizes oldatával való kezelés és a termék elkülönítése útján, ha a morfolint először foszfortrikloriddal reagáltatjuk — kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében -, majd a képződő morfolinil-foszfor-vegyületet reagáltatjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, s a foszforírikloridot a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra vonatkoztatva 0,3 —0,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, a reakcióelegyet — célszerűen 50— 100 °C-on, adott esetben szűrés vagy dekantá!ás után - szervetlen bázis, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával, majd vízzel extraháljuk, végül a terméket kristályosítjuk, s kívánt esetben a reagálatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat az extraklumok megsavanyításával regeneráljuk, és egy következő gyártásba visszavezetjük. Reakcióközegként olyan közömbös szerves oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazhatunk, amely egyik reakciópartnerrel sem lép kémiai reakcióba. Előnyösen aromás szénhidrogéneket vagy klórozott aromás szénhidrogéneket, például toluolt, xilolt vagy klórbenzolt használunk. A morfolin és foszfortriklorid reagáltatását előnyösen 50 °C alatti hőmérsékleten, míg a morfolinil-foszfor-vegyület és a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav reagáltatását célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. A morfolin és foszfortriklorid reakciójánál kívánt esetben savmegkötőszert is használhatunk, amely előnyösen morfolin lehet. Ebben az esetben a morfolin a sztöchiometriás mennyiséghez képest nagyobb, például mintegy 100 %-os feleslegben vesszük. Előnyösen olyan morfolinfelesleget használunk, hogy a morfolin mennyisége a felszabaduló sósav és foszforsav megkötéséhez elegendő legyen. Általában a foszfortriklorid mennyiségére vonatkoztatva 3-8 mólekvivalens mennyiségű morfolint alkalmazunk. Kívánt esetben a morfolin feleslegét a reakció befejeződése után regeneráljuk. A találmány szerinti eljárás egyetlen reakciólépésben szolgáltatja az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint, amely további tisztítás nélkül is gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú. Ez a szakember számára meglepő, mivel a 3,4,5- trimetoxi-benzoesavat, morfolin és foszfortrikloridot ekvimoláris mennyiségben alkalmazó ismert eljárásnál olyan reakcióelegy marad vissza a reakció lejátszódása után, amely a kívánt termék mellett sokféle mellékterméket tartalmaz, s ezektől az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin csak igen hosszadalmas műveletekkel tisztítható meg, amelyek jelentős anyagveszteséget okoznak. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárásnál a reakcióterméket, a reagálatlan kiindulási anyagot, a reakció folyamári képződő foszfor-vegyületeket stb. tartalmazó reakcióelegyből szervetlen bázis vizes oldatával és vízzel végzett extrakcióval az összes szennyező anyag könnyen eltávolíthaló, s a szerves oldószeres oldatból az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin kristályosítással tisztán elkülöníthető. Az extraktumokból viszont megsavanyítással regenerálni tudjuk az átalakulatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat, amely így nem megy veszendőbe, hanem ismételten felhasználható. A találmány szerinti eljárás 90 % feletti termelést biztosít a 120- 121 °C olvadáspontú termékből, a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számítva. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. /. példa 52,28 g (0,6 mól) morfolin és 400 ml toluol 0 °C- ra lehűtött elegyéhez hozzácsurgatunk 8,8 mi (13,7 g, 0,1 mól) foszfortrikloridot. A reakcióelegyet fél órán át 30 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 63,7 g 95 %-os 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (0,285 mól). A reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 100°C-ra hűtjük, szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot 300 ml forró toluollai mossuk. Az egyesített toluolos oldatokat 75 °C körüli hőmérsékleten 25 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd 25 ml vízzel kezeljük. A vizes fázisokat egyesítjük, tömény sósav-oldattal pH= 1 értékig savanyítjuk, a kivált 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat szűrjük. 14,4 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk. A toluolos oldatot 80-90°C-on aktív szénnel derítjük, szűrjük és betöményítjük (280 ml toluolt desztillálunk le atmoszferikusán). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
