184460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinonok előállítására
1 184.460 2 nonnal reagáltatok. A feldolgozást szintén a 31. példával analóg módon hajtjuk végre. Etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 4,7 g (54%) 4,5-dihidro-5-metil-6-[p-(2-fenil-etoxi-karbonil-amíno)-fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 163—164 . Elemzés (CjoHa i N3 03 ): számított: C 68,4%, H 6,0%, N 12/)%, talált: C 68,1%, H 6,1%, N 12,1%. 38. példa 9.9 g (100 mmól) foszgén 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához —20°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 6,9 g (49,9 mmól) m-metoxi-benzilalkoholt, majd egy óra hosszat —10°on és további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a foszgén fölöslegét vízmentes nitroténgáz-árammal eltávolítjuk, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson a dietilétert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 11 g klórhangyasav-m-metoxi-benzilésztert a 31. példában leírt módon 5,0 g (24,6 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonnal reagáltatjuk. Ebben az esetben azonban csak 8 óra hosszat keverünk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 31. példával analóg módon hajtjuk végre. A terméket propanolból átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában 7,3 g (81%) 4,5-dihidro-6-{p-(m-metoxi-benziloxi-karbonil-amíno)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinont kapunk, Olvadáspontja 199-200°. Elemzés (C20H21N3O4): számított: C 65.4%, H 5.8%, N 11,4%, talált: C 65,4%, H5,9%, N 11,4%. 39. példa 11,2 g (113 mmól) foszgén 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához -20°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 7,1 g (49,8 mmól) m-klór-benzilalkohol 50 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát, majd egy óra hosszatt —10°-on és további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a foszgén fölöslegét vízmentes nitrogéngáz-árammal eltávolítjuk, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten a dietilétert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 12,0 g klórhangyasav-m-klór-benzilésztert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és szobahőmérsékleten a 31. példában leírt módszerrel kapott 5,0 g (24,6 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pírídazinon 100 ml vízmentes tetrahidrofurénnal készült oldatához adjuk hozzá. A reakciókeveréket ezután 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A feldolgozást a 31. példával analóg módon hajt|uk végre. A terméket előbb kloroform-petroléter elegyből, majd aceton-víz elegyből és végül propanol•víz elegyből átkristályosítva, 4,0 g (44%) 6-{p-(m-klór-benziloxi-karbonil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-5- -metil-3(2H)-piridazinont kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 165—166°. Elemzés (CI9HigCIN303): számított: C 61,4%, H 4,9%, Cl 9,5%, N11,3%, talált: C 61,5%. H 5,0%, Cl 99%. N 116%. * 40. példa 9.9 g (100 mmól) foszgén 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához —10°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 2,8 g (499 mmól) prop-2-inolt, majd egy óra hosszat -10°-on és további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a foszfén fölöslegét vízmentes nitrogéngáz-árammal eltávolítjuk, majd csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten a dietilétert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 5,2 g klórhangyasav-prop-2-inilésztert a 31. példában leírt módon előállított 5,0 g (24,6 mmól) 6-(p-amlno-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonnak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk hozzá. A reakciókeveréket ezután egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 70 ml-re pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a terméket szűrőn szívatással elválasztjuk. Etanol-víz elegyből, majd aceton-víz elegyből és végül etanolból átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában 29 g (41%) 4,5-dihidro-6-metil-6-[p-(prop-2-iniloxi-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 204- -205 . Elemzés (CjjHijNjOa): számított: C 63,1%, H 5,3%, N 14,7%, talált: C 63,3%, H 5,4%, N 15,0%. 41. példa 99 9 (100 mmól) foszgén 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához -10°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 3,5 g (49,9 mmól) l-metil-prop-2- -inolt, majd egy óra hosszat -10°-on és további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a foszgén fölöslegét vízmentes nitrogéngáz-árammal eltávolítjuk, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten a dietilétert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 5,9 g klórhangyasav-1-metil-prop-2-inilésztert a 31. példában leírt módon 5,0 g (24,6 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonnai reagáltatjuk. A feldolgozást ugyancsak a 31. példával analóg módon hajtjuk végre. Etanol-víz elegyből, majd etilacetát-petroléter elegyből és végül dimetil-formamid-víz elegyből átkristályosítva, 1,7 g (23%) 4,5-dihidro-5-metil-6-[p-(1-metil-prop-2-inil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 206- 207°. Elemzés (CJ6Hi7N303): számított: C 64,2%, H 5,7%, N 14,0%, talált: C 64,2%, H 59%, N 14,2%. Szokásos módon előállított gyógyszerkészítmények példái: _ I. példa Tabletták Hatóanyag 10 mg 25.000 átlagos molekulasúlyú polivinil-pirrolidon 170 mg 4000 átlagos molekulasúlyú polietilén-glikol 14 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 40 mg talkum 4 mg magnézium-sztearát 2 mg 240 mg A hatóanyagot a polivinil-pirrolidon 10%-os vizes oldatával nedvesítve 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük, és 50°-on szárítjuk. Ezt a granulátumot a 4000 átlagos molekulasúlyú polietilén-glikollal, a hidroxipropil-metil-cellulózzal, talkummal és magnézlum-sztearáttal elkeverjük, és 240 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
