184460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinonok előállítására
1 184.460 2 A találmány tárgya eljárás a fenilgyűrű p-helyzetében karbamát- vagy tiokarbamátcsoporttal szübsztituált új 6-feniM,5<fihidro-3(2H)-piridazinonok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Több (zben ismertettek már 6-(acilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2Hj-piridazinonokat, így például a 16.70.158 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban vérnyomáscsökkentő és gyulladásellenes hatású, a 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan 6-(acilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat írnak le. Azokat a 6-feni 1-4,5- <lihidro-3(2H)-piridazinonokat, amelyek 4-helyzetben alkilcsoportot hordanak, és a fenilcsoport p-helyzetében -NHR4 általános képletű csoporttal — ebben a képletben R4 például acilcsoportot vagy etoxikarbonilcsoportot jelent - vannak szubsztituálva, a 23.04.977 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat kardiovaszkuláris és gyulladásellenes hatású szerként ismerteti. A 21.50.436 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban és a 3.824.271 számú, valamint a 3.888.901 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban vérnyomáscsökkentő hatású, az 5- helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 6(alkanoilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat ismertetnek. Továbbá a 27.27.481 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ás a P 28.54.191.5 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés szerint azok a 6-(p-alkanoilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok, amelyek az alkanoilcsoportban egy vagy több halogénatommal vannak szubsztituálva, trombocita-aggregálódást gátló és vérnyomást csökkentő hatásuk következtében gyógyszerként ajánlhatók. A 2.123.246 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan vérnyomáscsökkentő, koszorúér-tágító és gyulladásellenes hatású 6- (p-alkanoil-aminofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat írnak le, amelyek alkanoilcsoportjában szubsztituált aminocsoport van. Azokat a 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat, amelyek a fenilgyűrű p helyzetén -NHCONRsR6 általános' képletű csoporttal — ebben a képletben R5 és Ré azonosak vagy különbözőek lehetnek, és például hidrogénatomot, alkil- vagy arilcsoportot jelentenek — vannak szubsztituálva, a 2.157.453 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat gyulladásellenes hatású szerként ismerteti. Végül az 53.124-279 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben allergiaellenes, membránstabilizáló és trombocita-aggregálódást gátló hatású 6 [p-alkoxikarbonilaminoalkil)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat írnak le. Most azt találtuk, hogy az I általános képletű 8-arll-4,5-dihidro-3{2H)-piridazinonok - ebben a képletben X oxigén- vagy kénatomot, R1 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot és R1 1-4 szénatomos olyan alkilcsoportot, amely adott esetben szubsztituált 1-4 halogénatommal vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxlcsoporttal, amely legalább 2 szénatommal van X-től elválasztva vagy a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely adott esetben metoxicsoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva; a gyűrűben 4-6 szénatomot tartalmazó ciklo-2 alkilcsoportot, 3—8 szénatomos alkenilcsoportot, 3—8 szénatomos alkinilcsoportot vagy adott esetben metil-, metoxi- vagy nitrocsoportta! szubsztituált fenilcsoportot jelent -értékes farmakológia! tulajdonságokat mutatnak. Ra -ként az 1—4 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoportok közül megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- ésterc-butilcso portot. RJ-ként 1—4 halogénatommal, például klórbróm- vagy fluoratommal szubsztituált 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például klór-metil-, bróm-etil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, 1 -klór-etil-, 2-klór-etil-, 2-bróm etil-, 2-fluor-etil-, 1.2- diklór-etil-, 1,1,2-triklór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2.2.2- tribróm-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-propil-, 3-klór-propil-, 2,3-diktór-propil-, 2,3-dibróm-propil-, 3- bróm-2-klór-propil-, 2-klór-izopropil-, 2,2'-diklór-izopropil-, 2-klór-butil-, 4-klór-butil-, 1 -klór-metil-propil-, 3,4-dibróm-butil-, 2-klór-izobutil- és 3-klór-izobutilcsoport alkalmazható. R"1 -ként azok a halogén-alkilcsoportok előnyösek, amelyek 1—3 halogénatomot, különösen klór-, brómvagy fluoratomot tartalmaznak. Az az R'-ként alkalmazott alkoxi-alkilcsoport, amely az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportnak és egy egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkiléncsoportnak kombinációjából áll, és amelyben az alkoxicsoportot legalább két szénatomból álló lánc választja el X-től, például 2-metoxl-etil-, 2-etoxi-etil-, 1 propoxi-etil-, 2-izopropoxi-etil-, 2- butoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 2-etoxi-propil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 2 metoxi-izopropil-, 2- -etoxi-izopropil-, 2-metoxi-butil-, 3-metoxi-butit-, 4- metoxiá)util- és 1,1 dimetil-2-metoxi-etilcsoport lehet. R1-ként azok az alkoxi^ilkilcsoportok előnyösek, amelyek az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és egy 2—4 szénatomos alkiléncsoport kombinációjából állnak. R1-ként azok az 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, ame(yek szubsztituense 3- 6 szénatomos cikloalkilcsopon, például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 1-ciklopropil-etil-, 1 -ciklobutil-etil-, 1- -ciklopentil-etil-, 2-ciklopropil-etil-, 2-ciklobutil-etil-, 2-ciklopentil-etil-, lK:iklopropil-propil-, 2-dklobutil-propil-, 3-dklopropil-propil-, 3-ciklopentil-propil-, 1- -ciklopropil-1-metil-etil-, 2-ciklohexil,1-metil-etil- és 4- ciklohexil-butilcsoport lehet. R3-ként azok a cikloalkil-alkilcsoportok előnyösek, amelyek a gyűrűben' 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és 1—3 szénatomos alkiléncsoport kombinációjából állnak. R3-ként fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-metil-2-fenil-etil-, 1- -metil-1 -fenil-etil- és 4-fenil-butilcsoport alkalmazható. R2-ként azok a fenll-alkilcsoportok előnyösek, amelyek fenilcsoport és 1—2 szénatomos elklléncsoport kombinációjából állnak. R1 -ként azok a fenil-alkilcsoportok vehetők figyelembe, amelyek metoxicsoporttal vagy halogén-, például klór-, bróm- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport és egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot alkiléncsoport kombinációjából .állnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
