184392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-diamin-származékok előállítására
1 184 392 2 acilezzük, vagy valamely alkalmas karbonil-vegyülettel, például benzaldehiddel vagy o-klór-benzaldehiddel Schiff-bázissá alakítjuk. Ezután az acilezett származékokat vagy Schiff-bázisokat valamely szokásos módszerrel, például kristályosítással, réteg- vagy oszlopkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, majd a tiszta izomerek szétválasztott származékait úgy alakítjuk vissza a kívánt szabad aminokká, hogy a szulfonilezett származékokról a szulfonilcsoportot a fentiekben ismertetett módszerrel, valamely rövid szénláncú alkanolban fémnátriummal vagy káliummal hasítjuk le, míg a Schiff-bázisokból úgy juthatunk a szabad aminokhoz, hogy a Schiff-bázisokat valamely rövid szénláncú alkanolban szobahőmérsékleten vizes ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval kezeljük. Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ennélfogva két optikailag aktív változatban és racém változatban fordulhatnak elő. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeinek szétválasztására például úgy járhatunk el, hogy a racém vegyületet például metanolban, etanolban, etil-acetátban, acetonban vagy valamely más oldószerben valamely optikailag aktív savnak, például dborkősavnak, 0,0-dibenzoil-d-borkősavnak, 0,0-dibenzoil-d-borkősav-fél-dimetil-amidnak, tiazolidin-4-karbonsavnak vagy valamely más, szokásos optikailag aktív savnak az I általános képletű vegyületre számított 0,5—1,0 mólnyi mennyiségével kezeljük, és ily módon, az alkalmazott savtól függően vagy azonnal tisztán, vagy adott esetben többszöri átkristályosítás után kapjuk az egyik optikai izomer sóját, majd az anyalúgok feldolgozása útján a másik izomert, mégpedig az alkalmazott sav mennyiségétől függően vagy bázis, vagy a megfelelő só formájában. Az ily módon nyert sókból ezután a fentiekben ismertetett módon nyerhetjük az optikailag aktív bázisokat, amelyekből kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sót készíthetünk. 5 Mint említettük, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes antiaritmiás hatással rendelkeznek. Az antiaritmiás hatást a következő módszerekkel mértük: 1. Aconitin aritmia egéren 10 20—25 g testsúlyú, hím egereken folyamatos 0,2 ml/perc sebességű, 5 /zg/kg töménységű aconitin-infúzióval aritmiát váltottunk ki. A vizsgálandó anyagot intraperitoneálisan (a hasüregbe fecskendezve) 15 perccel, per os (szájon át) 60 perccel az infúzió megkezdése előtt 15 adtuk be. Mértük az aritmia megjelenésének időpontját, illetve a megjelenés késleltetését a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal előkezelt kontroll állatokhoz képest [(B. Vargaftigés J. L. Coignet, European J. ofPharmacology, 6: 49—55 (1969); N. K. Dadkar és B. K. 20 Bhattacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 212:297—301 (1974); és D. U. Nwagwu, T. L. Molcslaw és S. J. Stohs, Arch. int. Pharmacodyn., 229: 219—226 (1977)]. Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. Összehasonlító anyagként valamennyi vizsgálatunk- 25 ban az ismert l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-amino-propánhidrokloridot és/vagy N-(dietil-aminoacetil)-2,6-dimetil-anilin-hidrokloridot és/vagy kinidint használtunk. Az ED50 számításánál az aritmia megjelenési idő 50% -os megnyúlását tekintettük védőhatásnak. 30 Az EDso és az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [J Pharmacol. Exp. Then, 96: 99-113 (1949)]. 1. táblázat Az antiartimiás hatás vizsgálata aconitin aritmiában, narkotizált egereken intraperitoneális adagolás mellett Dózis Aritmia ld50 ld50 Vegyület mg/kg megjelenési idő' Állatszám mg/kg EDS0 i.p. megnyúlása n i.p. % 1- / 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-5 + 3,5 20 propán-hidroklorid 10 + 7,7 20 114 3,68 (Referens) 25 + 33,3 20 50 + 83,1 . 20 75 + 162,4 16 N-/ Dimetil-aminoacetil / -2,6-dimetil-5 + 1 anilin-hidroklorid 10 + 16,2 20 132 4,13 (Referens) 25 + 33,7 40 + 70,1 Kinidin 5 + 0,7 10 + 17,4 (Referens) 25 + 42,8 19 50 + 113,6 100 +201,1 1- i 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-amino-25 + 30,2 16 propán-dihidroklorid és 50 + 72,2 17 156 4,22 l-amino-2- / 2,6-dimetilfenilamino-propán / -díhidroklorid kb.: 2:5 arányú elegye 100 + 147,4 16 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -propán-25 + 17,0 15 díhidroklorid 50 + 87,3 18 136 100 + 124,2 15 (A táblázat folytatódik) 5
