184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 383 2 18 példa 113 mg (0,5 millimól) l-izopropilamino-3-(4-hidroxifenoxi)-2-propanol és 1 ml dimetil-formamid oldatát24 mg (0,5 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzióval kezeljük és az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután 133 mg (0,5 millimól) l-[2-(p-toluolszulfoniloxi)etilj-pirazolt adunk hozzá és a reakcióelegyet keverés közben 20 percen át 60 °C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel alaposan kimossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott kristályos l-izopropilamino-3 -{4-[2-(l-pirazolil)-etoxi]-fenoxij-2-propanolt maleátjává (154 mg, 71%) alakítjuk. A só az 1. példa 1. bekezdése szerint előállított termékkel azonos. A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(p-toluolszulfoniloxi)-etil]-pirazolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 34 g (0,5 mól) pirazolt és 50 g (0,57 mól) etilénkarbonátot 160 °C-on 1 órán át melegítünk. A keletkező l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt magas vákuumban közvetlenül kidesztilláljuk az elegyből: fp.: 80—85 °C/0,5Hgmm. Kitermelés: 52 g (93%). b) 50 g (0,45 mól) l-(2-hidroxi-etil)-pirazol és 500 ml piridin oldatához 20 perc alatt részletekben 85,05 g (0,45 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot tömény sósav és dietiléter között megosztjuk. A vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal óvatosan meglúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n sósavval és vízzel mossuk, elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott alacsony olvadáspontú szilárd maradékot dietiléterrel —30 °C-on eldörzsöljük és a kristályokat leszűrjük. 46 g (39%) l-[2-(p-toluolszulfoniloxi)-etil]-pirazolt kapunk. Op.: 37-39 °C. 19. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 0,55 g 4-[3-(l-pirazolil)-prop-l-enil]-fenolból kiindulva 0,76 g (64 %) transz-l-izopropilamino-3-{4-[3-(l-pirazolil)-l-propenil]-fenoxi}-2-propanol-hidrogénmaleátot kapunk. Op.: 121—125 °C (izopropanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 8,8 g (28,5 millimól) l-benziloxi-4-[l-hidroxi-3-(l-pirazolil)-propil]-benzol és 3,27 g metánszulfonil-klorid piridinnel képezett elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ekvivalens mennyiségű további (3,27 g) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A piridint ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metil-ciklohexánból átkristályosítjuk. 4,8 g (58%) l-benziloxi-4-[3-(l-pirazolil)-prop-l- enil]-benzolt kapunk. Op. : 91—93 °C. b) 4,51 g (15,5 millimól) l-benziloxi-4-[3-(l-pirazolil)prop-l-enil]-benzolt 25 ml etán-tiol és 25 mlbórtrifluoriddietiléterát elegyében oldunk és a reakcióelegyet 25 °C-on 45 percen át keveijük. A tiol fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 3,5 g (86%)4-[l-etiltio-3-)l-pirazolil)-propil]fenolt kapunk olaj alakjában. 8 c) 3,5 g 4-[l-etiltio-3-(l-pirazolil)-propil]-fenolt 100 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot negyedórán át 2,81 g m-klór-perbenzoesawal keverjük. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a diklórmetános réteget elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlet bepárlása után 3,5 g megfelelő szulfoxidot kapunk, melyet 100 ml toluolban oldunk. Az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroform-hexán elegygyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 0,55 g (22%) 4-[3-(l-pirazolil)-prop-l-enil]-fenolt kapunk sárga kristályos szilárd anyag alakjában. Op.: 146—152 °C. 20. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,6 g 4-[2-(l-pirazolil)-etil-tio]-fenolból kiindulva 2,45 g (46%) l-izopropilamino-3-{4-[2-(l-pirazolil)-etiltio]-fenoxi)-2-propanol-hidrogénmaleátot állítunk elő. Op.: 84-86 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,15 g (25 millimól) 4-merkapto-fenol 75 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 1,2 g (25 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval kezeljük és az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután 6,65 g (25 millimól) l-(2-p-toluolszulfoniloxi-etil)-pirazol és 20 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. 2,6 g (47%) 4-[2-(l-pirazolil)-etil-tio]-fenolt kapunk. Op.: 87—91 °C. 21. példa Az 1. példa 1 bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,90 g 4-[2-(lH-indazol-l-il)-etoxi]-fenolból kiindulva 1,50 g (49%) l-{4-[2-(lH-indazol-l-il)-etoxi]fenoxij-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 121—123 °C (etilacetátból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 2,95 g (25 millimól) indazolt 7,68 g (25 millimol)-l-benziloxi-4-(2-bróm-etojp)-benzollal reagáltatunk (utóbbi vegyület az la) példában leírt módon állítható elő) a 15a) példában ismertetett eljárással analóg módon. 4,5 g (52 %) l-benziloxi-4-[2-(lH-indazol-l-il)-etoxi]-benzolt kapunk. Op.: 81—82 °C (hexánból). b) Az előző bekezdés szerint előállított benziloxivegyületet 48%-os jégecetes hidrogén-bromiddal a 8. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon debenzilezzük. 1,9 g (58%) 4-[2-(lH-indazol-l-il)-etoxi]fenolt kapunk. Op.: 124—125 °C (toluolból). 22. példa Az 1. példa 1 bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5,1 g 4-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)-etoxi]-fenolból kiindulva 4,50 g (51%) l-izopropilamino-3-{4-[2-(2H-l, 2,3-triazol-2-il)-etoxi]-fenoxilJ-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 122 °C (etilacetátból). A kiindulási anyag előállítása a következőképpen történhet: a) 5,0g (72,5 millimól) l,2,3-triazolt22,25 g (72,5 millimól) l-benziloxi-4-(2-bróm-etoxi)-benzollal (ezt a vegyületet az la) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) reagáltatunk a 15a) példában leírtakkal analóg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
