184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 Az oldat kevés fehér csapadékot tartalmaz. Az oldatot 2,5 liter vízbe öntjük, a terméket 3x500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk (azaz amíg a hozzáadáskor már nincs gázképződés), vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy napig állni hagyjuk 10 °C-on, majd „Skellysolve B”vel trituráljuk. 9,1 g 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám- 3alfe-karbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfont kapunk. A 2. és 3. lépésre együttesen a termelés 28%. 4. lépés (A reakciót a 12. reakcióvázlat szemlélteti) (Lásd 4 164 497 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 3,75 g cinkport 5 ml jégecetben szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 3 g (0,0057 mól) 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfá-metil-penám- 3alfa-karbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfon 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A rekacióelegyet 2,5 órán át keverjük 5 °C-on. A cinket szűrjük, és a halványsárga oldatot 80 ml 5%-os vizes sósav-oldatba öntjük. Az elegyet 3x25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat 3x20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázisból az etilacetátot visszanyerjük. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatokat egyesítjük, etilacetátot rétegezőnk rá, és a pH-értékét 1,5-re állítjuk be 2n sósav-oldat hozzáadásával, majd a vizes fázist nátriumszulfáttal telítjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összes fenti etilacetátos fázist egyesítjük, vízmentes nátriumszulíáton szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, amely 2béta-klór-metil-2alfá-metil-penám-3alfakarbonsav-szulfon. Az olajat körülbelül 20 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 20 ml dietil-étert adunk. Ezután a semleges kémhatás eléréséig 2-etil-hexánsav-káliumsó vízmentes n-butanollal készült 50%-os oldatát adjuk hozzá. A kivált termék szuszpenzióját 30 percig keverjük 22 °C-on. majd szűrjük. 0,65 g (37%) 2béta-klór-metil- 2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfontkapunk. A kapott termékből 0,05 g mintát 0,5 ml vízben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,02 g NjNklibenziletilén-diamin-diacetátot. A 2béta-klór-metil-2alfá-metilpenám-3alfa-karbonsav-szulfon N.Nkiibenzil-diaminsóját szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. 0,45 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfont 3 ml vízben oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,27 g N, NLdibenzil-etilén-diamindiacetát 2 ml vízzel készült oldatát. A lombik falának kapargatásakor kiválik a só (0,43 g). Mintegy 5 ml forrásban lévő acetonból átkristályosítva 0,27 g 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-(N,NLdibenziletilén-diamin)-só-szulfont kapunk. Biológiai hatásvizsgálati adatok A következőkben az 1. példa szerint előállított (XIX) képletű, BL—P2013 jelzésű vegyülettel kapott vizsgálati eredményeket ismertetjük. Jóllehet a (XIX) képletű vegyület önmagában gyenge antibakteriális szer, béta-laktamáz-gátló hatással rendelkezik, és a ceforaniddal vagy az amoxicillinnel kombinálva védi ez utóbbi két hatóanyagot a béta-laktamáztermelő baktériumok elbontó hatásától, mind az in vitro, mind pedig az in vivo teszteken. 1. táblázat A (XIX) képletű vegyület antibakteriális aktivitása Mlkrooraganlzmus Minimális gátló koncentráció mikrogra mm/milliliter (XIX) íépisft ampicillia vegyület (BL-P2013) S. pneumoniae A-9585 16 0,004 S. pyogenes A-9604 63 0,004 S. aureus A-9537 >125 0,16 S. aiireus + 50% vérsavó A—9537 >125 0,06 S. aureus Pen-Res A-9606 >125 >125 S. aureus Meth-Res A15097 >125 125 S. faecalis A20688 >125 0,13 E. coli A15119 >125 1 E. coli A20341-1 >125 >125 K. pneumoniae A15130 > 25 125 K. pneumoniae A20468 >125 >125 P. mirabilis A9900 >125 0,13. P. vulgaris A21559 >125 125 P. morganii A15153 >125 >125 P. rettgeri A21203 >125 4 S. marcescens A20019 >125 16 E. cloacae A-9659 >125 63 E. cloacae A-965 6 >125 >125 P. aeruginosa A-9843A >125 >125 P. aeruginosa A21213 >125 >125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9
