184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a fenti vizsgálatok alapján alkalmasak béta-laktám típusú antibiotikumoknak béta-laktamázt termelő baktériumokkal szembeni hatékonyságának növelésére. Az új vegyületeket általában a béta-laktám típusú antibiotikum súlyához viszonyítva 0,2—5-szörös súlymennyiségben, előnyösen azonos mennyiségben alkalmazzuk. Amint azt fentebb bemutattuk, az 1:1 súlyarányban alkalmazott új vegyületek jelentősen megnövelték a ceforanid és az amoxicillin aktivitását a béta-laktamázt termelő anaerob Bacteroides törzsekkel, például a Bacteroides fragilis és a Bacteroides thetaiotaomicron törzsekkel, valamint a rezisztens Staphylococcus aureus törzzsel szemben. Az új vegyületeket orálisan vagy paraterálisan adjuk be. a béta-laktám típusú antibiotikummal összekeverve vagy annak beadásával egyidejűleg, a fentebb jelzett mennyiségi arányokban, az antibiotikumoknál ismert és szokásos dózisokat véve alapul. Tehát a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek az a tulajdonsága, hogy megnövelik a bétalaktám típusú antibiotikumok hatékonyságát bizonyos béta-laktamázt termelő baktériumokkal szemben, célszerűvé teszi az antibiotikumokkal együttesen történő adagolásukat emlősök, különösen az ember bakteriális fertőzéseinek kezelése során. A bakteriális eredetű fertőzések kezelésekor valamelyik találmány szerinti új vegyületet összekeverhetjük a béta-laktám típusú antibiotikummal, és ekkor a két komponenst egyszerre adjuk be. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az új vegyületet különállóan adagoljuk a bétalaktám típusú antibiotikummal végzett kezelés folyamán. Ha valamely találmány szerinti új vegyületet egy bétalaktám típusú antibiotikum antibakteriális hatásának növelésére használunk, adagolása történhet önmagában vagy előnyösen a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal és hígítószerekkel összekevert alakban. Ha az új vegyület a szabad karbonsav vagy gyógyászatilag alkalmas só alakjában van jelen, orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Ha a vegyület in vivo könnyen hidrolizálható észter alakjában van jelen, célszerűen orálisan adjuk be. A parenterális beadáson intramuszkuláris, szubkután, intraperioneális vagy intravénás beadást értünk. Ha valamelyik találmány szerinti új vegyületet vivőanyag vagy hígítószer jelenlétében alkalmazzuk, a vivőanyagot vagy hígítószert a beadási módtól függően választjuk meg. A vegyület orális beadása esetén tablettát, kapszulát, pasztillát, port, szirupot, vizes oldatot vagy szuszpenziót stb. készíthetünk a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyagok és a vivőanyag egymáshoz viszonyított aránya természetesen függ a hatóanyagok kémiai tulajdonságaitól, oldhatóságától, stabilitásától és hatékonyságától, valamint a dózistól. E gyógyszerkészítmények azonban általában 5—80% vivőanyagot tartalmaznak. Orálisan beadható tabletta készítéséhez a vivőanyag általában laktóz, nátriumcitrát vagy foszforsavsó. Különféle granuáló szereket, például keményítőt és kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot használhatunk a tablettakészítéshez. Kapszula előállításához célszerű hígítószer a laktóz és a nagymolekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat kívánunk orálisan beadni, a hatóanyagokhoz emugeáló és szuszpendáló szereket adunk. Kívánt esetben édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhat a szuszpenzió. Parenterális beadáshoz rendszerint steril oldatot készítünk a hatóanyagokból, megfelelően beállítjuk és pufferoljuk az oldat pH-ját. Intravénás alkalmazáshoz az oldatban lévő anyagok összkoncentrációját is szabályoznunk kell, hogy a gyógyszerkészítmény izotóniás legyen. Jóllehet végül is az orvos dönti el az alkalmazandó dózist, az új vegyület és a béta-laktám típusú antibiotikum napi dózisának súlyaránya általában 1:5 — 5:1, előnyösen 1:1. Az egyes komponensekből a napi dózis, orális beadás esetén, 10—200 mg/kg testsúly, parenterális beadás esetén pedig általában 10—100 mg/kg. Ezek az értékek azonban csak támpontul szolgálnak, mivel egyes esetekben a fenti határértékeken kívül eső dózisokat kell alkalmaznunk. 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (VEI) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói vagy 3-ftalidil- és pivaloiloxi-metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IX) általános képletű észtert, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és a kapott terméket oxidálószerrel reagáltatjuk; vagy b) a (X) képletű karbonsavésztert oxidálószerrel — előnyösen káliumpermanganáttal, hidrogénperoxiddal, peroxiddal vagy persavval — reagáltatjuk, és a kapott (XI) képletű szulfont sav jelenlétében fémmel — előnyösen jégecet jelenlétében cinkkel — kezeljük; vagy Ci) valamely (XVII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése nitrobenzil-csoport, közömbös, vízmentes szerves oldószerben, gyenge tercier-amin jelenlétében karbonsav-kloriddal reagáltatunk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, közömbös oldószerben persavval oxidáljuk, és a kapott (XII) általános képletű szulfont, ahol R1 jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében hidrogénezzük; vagy c2) egy (XVI) általános képletű észtert, ahol R‘ jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, oxidálószerrel reagáltatunk, és a kapott (XII) általános képletű szulfont, ahol R‘ jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében hidrogénezzük; vagy c3) egy (XII) általános képletű szulfont, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; és kívánt esetben a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a sóból a karbonsavat felszabadítjuk, vagy a sót másmilyen, gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a karbonsavat vagy sóját 3-ftalidil- vagy pivaloiloxi-metilészterré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 12. 11.) 2. Eljárás a (VEI) általános képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói vagy 3-ftalidil- és pivaloiloximetilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű észtert, ahol R1 jelentése benzilcsoport vagy szubsztituált benzil-csoport, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és a kapott terméket oxidálószerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá vagy 3-ftalidil- vagy pivaloiloxi-metilészterré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 21.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
