184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására

1

184 372

2

dőcsoportokkal védjük. Savhalogenidet, például savkloridot is használhatunk, nevezetesen a XVI általános képletű savkloridját reagáltathatjuk a XV általános képletű

7-amino-cefalosporinnal.

Ha anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet használunk (ezeket in situ lehet előállítani), akkor a kondenzációt iners szerves oldószerben, például éterben (ilyen lehet például a tetrahidrofurán vagy dioxán), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy metilén-kloridban), amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetilacetamidban), ketonban (például acetonban) vagy az említett oldószerek elegyében, savmegkötőszer, például epoxid (ilyen például a propilén-oxid) vagy szerves nítrogénbázis (például piridin, N-metil-morfolin) vagy trialkilamin (például trietil-amin) jelenlétében vagy vizes-szerves oldószerben, alkálikus kondenzálószer, például nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében, —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a kapott

S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat — ha ilyenek vannak — hidrogénatomokkal cseréljük ki.

Ha XVII általános képletű reakcióképes észtert használunk, úgy általában trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, majd a kapott S-oxidot adott esetben redukáljuk, és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal cseréljük ki.

Az oxid redukálását és a védőcsoportok eltávolítását az előzőekben leírt módszerekkel hajtjuk végre.

A VII és XII általános képletű vegyűleteket az RjS03H és Rj’COOH megfelelő típusú származékai, pl. a

XVIII általános képletű (RjS02)20, a

XIX általános képletű RjS02Hal, a

XX általános képletű (Rj’C0)20, vagy

a XXI általános képletű Rl’COHal

— ezekben a képletekben Rj és R” a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot jelent — és egy XXII általános képletű vegyüld (vagy izomerkeverék) reagáltatásával állítjuk elő, ebben az utóbbi képletben n a fenti jelentésű, és ha n értéke 0, úgy a termék 2- vagy 3-biciklooktén vagy 3-(oxoetilidén)-biciklooktán alakjában van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén- vagy 3-(oxo-etilidén)biciklooktán alakjában van,

RÍ’ a hidrogénatom kivételével az RJ-re megadott jelentésű, és R* egy XXHI általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban R° a fenti jelentésű, RÍ a hidrogénatom kivételével az R5 számára megadott jelentésű, vagy RÍ az előzőekben megadott jelentésű, majd ezután a kapott szulfidot szükség esetén redukáljuk, és szükség esetén (ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében RÍ és/vagy Rs hidrogénatomotjelent) az aminocsoport és a savcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk.

Ha RÍ olyan XXIII általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R° hidrogénatomotjelent, úgy természetesen az oximot védeni kell. Ezt a védelmet és a felszabadítást az előzőekben leírt módszerekkel hajtjuk végre.

Általában tercier bázis, például a X általános képlettel meghatározott bázis, például trietil-amin vagy N,N- dimetil-anilin jelenlétében, szerves klórozott szénhidrogénben (például metilén-kloridban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban), amidban (például dimetilacetamidban), acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban vagy közvetlenül bázisos oldószerben, például piridinben, —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk.

Ennek a reakciónak végrehajtására a XXII általános képletű közbenső vegyületet nem okvetlenül szükséges tisztítani.

Adott esetben az amin- és savcsoport védőcsoportjainak 5 eltávolítását az V általános képletű vegyület előállítására az előzőekben leírt módszerek szerint hajtjuk végre.

A VII általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy az előzetesen védett aminocsoportot tartalmazó XVI általános képletű savat vagy ennek egy reakcióképes 10 származékát egy XXIV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben RÍ, IL, és n a fenti jelentésű, és ha n értéke 0, úgy a termék 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens 15 E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat—vagy adott esetben ennek a vegyületnek izomerkeverékével reagáltatjuk, majd szükség esetén a kapott oxidot redukáljuk, és utána — ha kell — a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, mint 20 amelyeket a XVI általános képletű sav és egy XV általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciója számára az előzőekben leírtunk.

Adott esetben az oxid redukcióját, valamint a védőcsoportok eltávolítását az V általános képletű vegyület előállí- 25 tíísára leírt körülmények között végezhetjük.

A XXIV általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a XII általános képletű vegyületről az R* védőcsoportot vagy adott esetben egyidejűleg az R6 és RÍ csoportokat eltávolítjuk (ha olyan XXIV általános képletű vegyületet 30 kívánunk előállítani, amelynek képletében Rí hidrogénatomotjelent).

Általában olyan körülmények között dolgozunk, mint amelyeket a XV általános képletű vegyületeknek XI általános képletű vegyületből való előállítására leírtunk.

35 Azokat a XXII általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében n értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXV általános képletű enamint (vagy enamin-izomerek keverékét) — ebben a képletben RÍ’ és R^ a fenti jelentésűek, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-alakban van, és a biciklo- 40 oktén 3-helyzetén levő szénatom szubsztituense E- vagy Z- sztereoizomeriát mutat, és R9 és RI0 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, aikil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy 45 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt

5- vagy 6-tagú, telített, adott esetben heteroatomként egy másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben a második nitrogénatomon alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt alkothatnak — hidroli- 50 /álunk.

Előnyösen olyan XXV általános képletű enamint hidrolizálunk, amelynek képletében R, és Ri0 metilcsoportot jelent.

Általában szerves savban (például hangyasavban, ecet- 55 savban) vagy ásványi savban (például sósavban, kénsavban), oldószer jelenlétében vagy távollétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között hidrolizálunk. Ha szerves közegben dolgozunk, akkor a reakciókeverékhez vizet adva 60 hidrolizálunk, majd adott esetben ásványi bázissal (alkálihidrogén-karbonáttal) vagy szerves bázissal (tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatunk.

Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, akkor nincs szükség arra, hogy az oldószer a vizes-savas iázissal elegyíthető 65

5