184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 366 2 való összehasonlítás (találmány szerinti pelletek) azt mutatja, hogy a pelletek nyilvánvalóan lényegesen nagyobb felülete jelentékenyen magasabb és hosszabb ideig tartó vérszinet eredményez. Az egyes golyócskákat körülvevő dializáló membrán messzemenően — egészen 100%-ig terjedően — bélnedvben oldható lakkokból áll. Többek között különösen előnyösnek bizonyultak az Eudragit S kereskedelmi néven ismert, 50—90 súlyszázalék metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimert és a HP 55 kereskedelmi néven ismert 50—10 súlyszázalék hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot tartalmazó készítmények. A gömböcskék bepermetezésére például mindkét alkotórészből 10—15%-ot tartalmazó oldatot használunk. Bár az ilyen bevonat csak úgynevezett bélnedvben oldható alkotórészekből áll, meglepetésszerűen az emésztőcsatorna felszívódásra képes részében a burok nem oldódik fel. Hogy az ilyen burkolatok egyáltalán lehetségesek, az két ok miatt meglepő: 1. A 24 15 490 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közük, hogy a bélnedvben stabilis burok előállítására legalább 30%, előnyösen 40% savban és bélnedvben oldhatatlan burok-alkotórészre van szükség. 2. Nem volt előre látható, hogy savban oldhatatlan alkotórészt ilyen nagy arányban tartalmazó lakk a felszabadulást egyáltalán lehetővé teszi, mivel belül állandóan sav oldódik, és a membránon átdiffundál. Bélnedvben oldható lakk-alkotórészként a fent említetteken kívül cellulóz-acetát-ftalát, etil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcftiát, cellulóz-acetátszukcinát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-hexahidroftalát, celiulóz-acetát-hexahidroftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-trimelütát vagy metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (300—330 savszámmal, Eudragit L néven is ismert) egyedül vagy egymással keverten vehető figyelembe. A bélnedvben oldódó lakk egy bizonyos részét a gyomorban vagy a bélben is oldhatatlan lakkal helyettesíthetjük anélkül, hogy ezáltal az optimálisan hatékony késleltető hatás túlságosan nagymértékben csökkenne. Ilyen lakként az etilcellulózon kívül az akrilát-, illetve metakrilát-alapú, azaz a késlelető Eudragit S és késlelető Eudragit L néven ismert lakkok is alkalmasak. Ezek használata esetén a savban és bélnedvben oldhatatlan lakkalkotórész mennyisége 50%-ig, előnyösen 30 súlyszázalékig terjedhet. Amint a 7. példában kimutatjuk, az eleinte csökkentett, majd ezután a bélutak mélyebben fekvő szakaszaiban gyorsuló dipiridamol-felszabadulás összetett szerkezetű burokkal is elérhető. A 14 súlyszázalék etil-cellulózból és 86 súlyszázalék hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló burokra egy további, cellulóz-acetát-ftalátból álló bevonatot poriasztunk rá, hogy a gyomorban és a bélcsatoma felső részében a dipiridamol félszabadulását tovább csökkentsük. Ha azonban a bélnedvben oldható lakk-alkotórész túlságosan kevés, azaz 50 súlyszázaléknál kevesebbre csökken, úgy a késleltetett hatású pelletekből, illetve részecskékből a dipiridamol felszabadulása elégtelen lesz. Mind az in vitro mért dipiridamol-felszabadulások (lásd a 8. és 9. példákat is), mind az in vivo meghatározott vérszint-vizsgálatok eredményei rossz biológiai hasznosíthatóságot (az azonnali hatású készítményre vonatkoztatva 70%-nál kisebbet) mutatnak. Ennek az elégtelen felszabadulásnak az lehet az oka, hogy a sav túlságosan gyorsan diffundál át a membránon. Mivel a dipiridamol savmentes közegben oldhatatlan, a savnélküli pelletben levő hatóanyag nem oldódik, és nem diffundálhat át a membránon. Ilyenkor a bélnedvben oldható lakk-alkotórész mennyiségét kell növelni, vagy a granulátum vagy pelletek előállításában használt sav-előmag bélnedvben oldódó lakk-alkotórész oldatával, például cellulóz-acetát-ftalát oldatával vagy késleltető Eudragit S- b(íl, például 1:1 arányban készült lakk-alkotórészek oldatával kell előbb bevonni, majd ezután az így kezelt késleltetett hatású sav-előmagra utólag visszük fel a dipiridamolt. Az említett, találmány szerinti bevonatok, illetve burkolatok szokásos segédanyagokat, például lágyítókat, nedvesíiőszereket tartalmazhatnak. Farmakológiailag elfogadható lágyítókat, például a ftálsav-, foszforsav- vagy citromsav-glicerin-triacetátot alkalmazhatunk. A dializáló membrán felvitelét a gömbalakú gyógyszerrészecskékre szokásos módon hajthatjuk végre. Gyorsan forgó üstben vagy fluidizációs eljárással porlasztjuk fel a dializáló membránt alkotó lakkoldatot. A dipiridamol adagmennyisége 50—500 mg, előnyösen 150—250 mg lehet. A fent leírt eljárással előállított gömbalakú részecskéket miután dializáló membránnal láttuk el, például kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük. Ilyenkor egymástól eltérő késleltetési fokozatú pelleteket, illetve részecskéket keverhetünk össze, és adott esetben késleltetés nélküli hatóanyag-részecskéket, illetve pelleteke t, úgynevezett indítóadagként adhatunk hozzá. De a késle'tetett hatású dipiridamol-részecskéket más formakológiai segédanyagokkal is keverhetjük, és tablettákká sajtolhatjuk. Ezt 1 mm-nél kisebb átmérőjű részecskék, illetve pelletek esetében a dializáló membrán említésre méltó károsodása nélkül végre lehet hajtani. Az ilyen tabletta a beadás után néhány másodperc alatt szétesik, és ugyanúgy, mint a kapszulák, szabaddá teszi a gömbalakú dipiridamol részecskéket. A legkedvezőbb sav, a legcélszerűbb savmennyiség, a legkedvezőbb burokösszetétel és a leghasznosabb burokvastagság kiválasztásának nehézsége abba áll, hogy ennek a késleltetett hatású gyógyszerkészítménynek különféle technológiák kombinációja útján való megvalósíthatósága a szakember számára nem volt előrelátható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény kidolgozásával a következő nehézségek küszöbölhetők ki: a) Olyan elvet sikerült találnunk, amely által a dipiridamol egyáltalán oldhatóvá és oldhatósága a gyomorbélcsatoma pH értékétől függetlenné válik, b) Olyan diffundáló burkot találtunk, amely a savat az óriási fölöslegben jelenlevő bélnedv által való időelőtti pufferolásától megvédi. A burok lehetővé teszi az oldott dipiridamol tökéletes kiszabadulását a késleltető hatású pelletből, és a gyomor-bélcsatoma egyes szakaszaiban a dipiridamol felszívódása sebességének különbségeit kiegyenlíti azáltal , hogy a felszabadulást eleinte lassítja, majd — a bélcsatorna mélyebben fekvő szakaszaiba továbbjutva — gyorsítja; a találmány szerinti burok ezért a hatóanyag lineáris felszabadulása helyett pH-tól függő felszabadulást tesz lehetővé. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
