184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

184 366

A találmány bevonattal ellátott, dipiridamolt tartalmazó, gömb alakú részecskék alakjában lévő új gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik. Mivel ezek a perorálisan adagolandó részecskék dializáló membránnal vannak körülvéve, a gyomor-bélutakban a hatóanyagot szabályozott g módon, késleltetve adják le.

A dipiridamol, azaz 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin évek óta bevált hatóanyag. Az ezzel a hatóanyaggal kezelt betegek általában hosszú ideig tartó kezelést igényelnek. Jelenleg naponta

3-4-szer, azonnali hatású gyógyszerkészítményként adagolják. A késleltetett hatású készítményeknek a jelenlegi, azonnali hatású gyógyszerrel szemben a következő előnyei lennének:

A naponta szükséges beadások számának csökkenése a 1 g beteg nagyobb kényelmét szolgálná, és ennek a hosszú ideig tartó kezelésnél különösen nagy jelentősége lenne.

A késleltetett felszívódás a gyógyszer egyenletesebb vérszintjére vezet, vagyis az esetleges mellékhatásokat okozó csúcskoncentrációk a vérben és a terápiásán hatástalan jq olyan koncentrációk, amelyek különösen a nagyobb időközökben történő beadások esetében (éjszaka alatt) következnek be, elkerülhető, és ezáltal a gyógyszerkészítmény biztonsága, elviselhetősége és hatékonysága fokozódik.

A dipiridamol késleltetett hatású alakjának ilyen nyil- 25 vánvaló előnyei következtében a megvalósításra irányuló kísérletek eddig sem hiányoztak.

Olyan hatóanyagoknál, amelyek már természetüknél fogva nem mutatnak „késleltető hatású” tulajdonságokat (ilyen tulajdonság például a hosszú biológiai felezési idő és 30 a kristályos hatóanyagok lassú oldódása), úgy hozhatók létre ilyen késleletett hatású készítmények, ha

1. a gyógyszerkészítményt a hatóanyaggal és a segédanyagokkal együtt úgy alakítjuk ki, hogy a hatóanyag lassan szabaduljon fel, például nem oldódó, vagy csak lassan oldódó 35 ágyazóanyagba foglaljuk be;

2. a hatóanyagot a segédanyagokkal tablettákká vagy

szemcsékké alakítjuk, és ezeket ezután oldhatatlan bevonattal látjuk el, aminek következtében a hatóanyag lassan szabadul fel. 40

Ismeretesek továbbá szilárd gyógyszerek számára olyan bevonatok (lásd a 24 15 490 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), amelyek egy, a bélben oldódó cellulózszármazékból és egy, az emésztőnedvekben oldhatatlan cellulózszármazékból állanak, és ezeknek a 45 cellulózszármazékoknak aránya a fenti sorrendben 30:70 súlyszázalék és 70:30 súlyszázalék között változhat. Ezenkívül ismeretesek olyan peroráliás, késleltetett hatású gyógyszerkészítmények, amelyek a gyomor-bélutakban a hatóanyagot lineárisan adják le (lásd a 23 36218 számú né- 50 met szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratot), mert a gömbalakú részecskék dializáló membránnal vannak ellátva, és ez a membrán 15—70 súlyszázalék olyan, a gyomorbélutakban oldhatatlan és enzimesen lebonthatatlan, 43—50 súlyszázalék alkoxicsoportot tartalmazó cellulóz- 55 éterből és 85—30 súlyszázalék, csak a bélutak alkálikus tartományában oldható olyan szerves, egy vagy több cellulózszármazékból áll, amelynek molekulájában 50—40

súlyszázalék szabad karboxilcsport van; ilyen például a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát.

A késleltetett hatású gyógyszerkészítmény kidolgozására általában a következő feltételek irányadóak:

— a teljes gyomor-bélútrendszerben a pH-tól függetlenül jó legyen az oldhatóság;

— a gyomor-bélutak felszívódására alkalmas részében a felszívódási sebesség ne változzon.

Ezzel szemben a következő okok miatt a dipiridamol fizikai és biokémiai tulajdonságai teljességgel alkalmatlanok az ilyen késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására:

a dipiridamol biológiai felezési ideje viszonylag rövid, vagyis az egyszer meglévő vérszint gyorsan csökken; az egyenletes dipiridamol-vérszint csak akkor érhető el, ha a hatóanyag folyamatosan szívódik fel;

vizes közegben a dipiridamol csak savas kémhatás esetén oldódik, 4-nél nagyobb pH-tartományban ez az anyag gyakorlatilag vízoldhatatlan. Ez azt jelenti, hogy a dipiridamol csak a felső gyomor-bélutakban oldódik, és ezért csak itt szívódhat fel, és a belekben levő nagyobb pH értékeknél oldhatatlan marad, és ezért nem is szívódhat fel.

Mivel a gyomron és az elegendően savas pH-jú felső bélszakaszon át az áthaladási idő viszonylag rövid (körülbelül 0,5—2 óra), ezért több óráig tartó felszívódást nehéz elérni. Ezenkívül a gyomorban és a különféle bélszakaszokban való tartózkodás időtartama nagyon erősen változó lehet, azaz az olyan anyagnál, amelynek oldhatósága a pH-tól függ, az egyénenkénti és egyénen belüli vérszintingadozások természetszerűen rendkívül nagyok akkor, amikor a gyógyszerkészítmény a késleltetett hatás elérésére szükséges lassú felszabadulást mutatja.

Még akkor is, ha a dipiridamol oldottan kerül a különböző bélszakaszokba, a nyombélből a vastagbélig terjedő úton a felszívódás sebessége csökken.

Ilyen okok miatt tehát a szakember a hatékony, késleltetett hatású dipiridamol-készítmény előállítását kizártnak tartotta.

Ezt mutatják a jelenleg ismert, késleltetett hatású dipiridamol-készítmények is.

így például a fenti 1. pontban említett lehetőségnek megfelelően ismeretes egy olyan késleltetett hatású készítmény, amelyet úgy állítanak elő, hogy a dipiridamolt egy Carbopol kereskedelmi néven ismert, duzzadóképes poliakrilsavba ágyazva tablettákká sajtolják. Már az in vitro végzett felszabadulási meghatározások is azt muatják, hogy itt a dipiridamol teljesen alkalmatlan késleltetett hatású készítményről van szó, mivel a dipiridamol ennél csak addig képes oldatba menni, amíg a tabletta a gyomor savas közegében van. Amint az ágyazóanyagos tabletta a vékonybélbe jut, a hatóanyag felszabadulás és ezáltal felszívódása is gyakorlatilag megszűnik. A 4 kísérleti személlyel végzett in vivo kísérletben (lásd az 5. és 6. ábrákat) napi kétszer 200 mg dipiridamol adagolása mellett 3 kísérleti személynél olyan vérszintet találtunk, amely mind a viszonylagos bioértékesítőség, mind a vérszint-maximumok tekintetében határozottan 10% alatt van a találmány szerinti alakkal összehasonlítva, vagyis terápiásán teljesen alkalmatlannak

2