184359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített benzopiránok előállítására
1 184 359 2 panol hidrokloridot 1000 cm3 etanolban 250 g 8%-os csontszenes palládium katalizátorral hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson 20—25°-on 8 órán át. Az elegyet forrón szűrjük, bepároljuk, a maradékot vizes nátriumhidroxiddal eldörzsöljük, 4x50 cm3 diklórmetánnal kiextraháljuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 cm3 etanolban felvesszük, 10,0 g maleinsawal sót képezve 27 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi) -3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p. : 170-172°). 31. Példa 8.8 g 7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-ont 10 g 1- klór-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-2-propanolhidrokloridot, 6.0 g nátriumhidroxidot, 10 cm3 vizet és 20 cm3 etanolt lezárt edényben 95—100°-on tartunk 12 órán át. Az elegyet leszivatjuk, a szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 cm3 diklórmetán és 550 cm3 5% -os vizes sósav elegyével, 1 órán át keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, hűtés közben 40 %-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, 3x50 cm3 diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; a maradékot 50 cm3 etanolban felvesszük és 5,0 g maleinsawal sót képezve 11.0 g l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 184-187°). 32. Példa 28,2 g l,2-epoxi-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt 9.9 g szukcinimidet, 0,5 g piridint és 100 cm3 etanolt 5 órán át forralunk visszacsepegő hűtés mellett. Lehűtés után szűrünk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzolpirán-7-iloxi)-3-szukcinimido-2-propanolt (o.p. : 178—182 °C) 80 cm3 30 % -os sósavval 10 órán át vízfürdőn melegítjük. Csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot 4000 cm3 vízben felvesszük, 3x200 cm3 éterrel kirázzuk, a vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva 2,20 g 1- (3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-amino-2- propanol hidrokloridot kapunk (o.p.: 153—160 °C). 33. Példa 5,0 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3- amino-2-propanol hidrokloridot 200 cm3 metanolban feloldunk, hozzáadunk 50 cm3 acetont és pH 7-re állítunk 10%-os nátriumhidroxid oldattal. Az elegyet 15 percig forraljuk, majd lehűtve keverés közben 10 perc alatt 3,0 g nátriumtetrahidroborátot adunk hozzá. 20 °-on állni hagyjuk 1 napig, másnap jeges sósawal megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 100 cm3 vizet adunk hozzá, 10%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, éterrel (2x50 cm3) extraháljuk, majd szárítás után bepároljuk. A maradékból maleinsawal sót képezve 3,7 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 170-172°). 8 34. Példa a) 10,0 g 7-(2-hidroxi-3-klór-l-propiloxi)-4H-l-benzopirán-4-ont 100 cm3 etanolban oldva 20 cm3 1,1-dimetiletil-aminnal forralunk 2,5 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml etanolban oldjuk és az oldatot 40 ml 10 % -os vizes sósav hozzáadása után 10 percen át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot acetonból kristályosítva nyerjük az l-(4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetil-etilamino)-2-propanol sósavas sóját (o.p.: 176—178°). b) A kiindulásul szolgáló l-klór-2-propanol származékot 7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on-ból (J. Chem. Coc. 1958, 1190) és l-klór-2,3-epoxi-propánból állítjuk elő az 5.b) példa szerinti eljárással. 35. -36. Példa a) 3,70 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-2-butanolt és 6,0 ml 2-amino-etanolt 5 órán át 95°-on tartunk. Az ömledékhez telített vizes nátriumkarbonát oldatot adunk, a kicsapódott terméket leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk, és a termékből borkősavval sót képezünk. így az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-4-(2-hidroxi-etil-amino)-2-borkősavas sóját, (o.p.: 110°) nyerjük. b) 3,70 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-2-butanolból és 8,0 ml 3-amino-l-propanolból 35.a) példa szerinti eljárással, majd a bázisból sósavas sót képezve az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-4-(3-hidroxi-l-propilamino)-2-butanol sósavas sóját (o.p.: 142—144°) nyerjük. 37. Példa Racém 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol-hidroklorid 40,0 g Kukoricakeményítő 164,0 g Kalciumfoszföt 240,0 g Magnéziumsztearát 1,0 g 445.0 g Az összekevert alkatrészeket ismert módon granulálva 1000 db 445 mg-os tablettát sajtolunk, minden tabletta 40 mg hatóanyagot tartalmaz. 38 Példa Racém 3-izopropilamino-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 7-iloxi)-2-propanol hidroklorid 15,0 g Kukoricakeményítő 185,0 g 200.0 g Az alaposan összekevert alkatrészeket 200 mg-os adagokban megfelelő méretű zselatinkapszulákba töltjük. Minden kapszula 15 mg hatóanyagot tartalmaz. 39. Példa Racém l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-d-imetiI-etilamino)-2-propanol-maleinát 25,0 g Karboxi-metil-cellulóz 295,0 g Sztearinsav 20,0 g Cellulóz acetátftalát 40,0 g 380,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
