184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 szerkészítmények elsősorban haszonállatok tenyésztésénél ösztrusz—valamint szülés — szinkronizálásra, továbbá állatgyógyászati célokra (meddőség, krónikus endometritis, pyometria kezelésére) használhatók fel. A találmány szerinti vegyületek különböző állatfajokra számított egyszeri dózisa: szarvasmarha — 2,0 mg/állat i.m. ló — 1,0 mg/állat i.m. sertés — 2,0 mg/állat i.m. A találmány szérinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = H, A izomer) 1,2 g (0,002 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 18 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 6 ml vizet és 650 mg cinkport adunk. A reakcióselegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 30 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 14% metanoltartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 650 mg (77%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: metanolkloroform 30:70, Rf = 0,6) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk. Infravörös színkép (film): fOH 3700-3200, uC = O 1720, 0CH = CH (transz) 970 cm". Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-d«): 62,8 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (mlz): 417 A jellemző ionok tömegszáma {mlz)' 417,386, 326, 120, 91. A termék hidrokloridja: olaj. Klórtartalom: 7,68% (mért). 2. példa 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = H, B izomer) 750 mg (0,0013 mol) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (B izomer) feloldunk 12 ml ecetsavban. A 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 4 ml vizet és 410 mg cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd a terméket az 1. példában leírt módon izoláljuk, így 380 mg (72%-os hozam) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (B izomer) jutunk. Infravörös színkép (film): uOH 3700—3200, uC = O 1720, -)CH = CH (transz) 970 cm". Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-d«): 63,0 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6 m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (HAr, s, 5H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (mlz): 417 A jellemző ionok tömegszáma (mlz): 417, 386, 326,120, 91. Az 1. és a 2. példa kiindulási anyagait például az alábbi módon állítjuk elő: a) 9a, lla-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (X; X = Y = CH3, W = H) 8,6 g (0,025 mol) p-nitrokarbobenzoxi-S-fenilalanint feloldunk 130 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz —15 °C- on 2,7 ml (0,025 mól) N-metilmorfolint és 3,2 ml (0,025 mól) klórhangyasavizobutilésztert adagolunk. Az oldatot —15 °C-on 30 percig kevertetjük, majd az így kapott vegyesanhidridszármazék oldatához 130 ml 2%-os (0,062 mól) éteres diazometán oldatot csepegtetünk. A reakcióselegyet —15 °C-on további 2 órán keresztül kevertetjük, majd a diazometán hatására képződő diazoketonszármazékot tartalmazó elegyhez 20 percen keresztül száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist háromszor 50 ml vízzel sósavmentesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékhoz 30 ml n-pentánt adunk, majd a kristályosán kivált anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 8,4 g (90%-os hozam) vékonyrétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: etilacetát-n-heptán 1:1, Rf = 0,71) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenilbútánt kapunk. Op.: 106-110 °C [a]o = + 35,0 °(c=l, kloroform) Infravörös színkép (KBr): i>NH 3300, uC = O (keton) 1745, vC = O (amid) 1700 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 6 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 (CH2C1, q, 2H), 4,7 (CH-NH, m, 1H), 5.15 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5.4 (NH, m. 1H). 7.3 (H—Ar. m. 5H), 7,4 8,3 (H—Ar—N02, 2xd, 4H) ppm. 7,5 g (0,02 mol) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-feníl-bután 100 ml diklórmetános oldatához keverés közben 5,4 ml (0,022 mól) tri-n-butilfoszfint adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 60 °C-on tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a változatlan tri-n-butil-foszfint háromszor 20 ml n-heptánnal extraháljuk. A tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butil-foszfóniumkloridot tartalmazó vizes fázishoz 20 ml étert adunk, majd az elegyhez hűtés közben (5 °C) 10 ml 2 n nátriumhidroxidot csepegtetünk, és 6 percig kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes oldatot 20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot klinosorb-4 (Reanal, Budapest) szárítószeren megszárítjuk. A tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforánt tartalmazó éteres oldatot 5 °C-on keverés közben nitrogén atmoszférában 3,5 g (0,01mol) 1 a-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2|8-fonnil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacetát 5 ml éteres oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 5 °C-on kevertet-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C
