184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 használt vegyületeket a The Journal of Antibiotics 29. 65 (1976) irodalmi helyen leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületeket előállíthatjuk a 2., 3. vagy 4. reakcióvázlat szerint is, ahol R1, 5 R2.R3.R4 és R5 jelentése a fenti. A 2., 3. és 4. reakcióvázlattal szemléltetett módszerekben az N-acilezési reakciót alapjában véve az 1. reakcióvázlattal szemléltetett módon végezhetjük. A (IV) és (VIII) általános képletű vegyületek közötti 10 reakciót oldószerben, pl. vízben vagy pufferoldatban végezhetjük 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten, lúgos közegben, pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid jelenlétében. A szubsztituensként a kromoncsoporton hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket az 15 1. és 4. reakcióvázlat bármelyikével előállíthatjuk, ha a hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk. Ha kiindulási anyagként aciloxicsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, akkor az(I) általános képletű 20 vegyületeket a fenti eljárások közbenső vagy végső lépéseiben az aciloxicsoport hidrolizálásával állíthatjuk elő. A találmány szerint a következő vegyületeket és nátriumsókat állíthatjuk elő: 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenil- 25 acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7(3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometii]-3-cefem-4-karbonsav, 30 7f3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-il]-tio- 35 metil]-3-cefem4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-[(lH-l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenil- 40 ace tamido ]-3 -[5 -metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiome til ]-3- cefem-4-karbonsav, 7|3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[2-(piridil-l-oxido)-tiometil]-3-cefem-4- karbonsav, 45 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(lH-l ,2,4-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefem- 4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilaéetamido]-3-(2-pirimidiniltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 50 7|3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)- 55 tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7|S-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)’acetamido]-3-<[ 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol'S-Ü]-tiometil)*3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenil- 60 acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7)3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido ]-3 -[(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil j-3 - cefem-4-karbonsav, 65 7j3-jD-2-(6,7diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-([l-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-il]-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifeniI)-acetamido]-3-[(l-meti!tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7]8-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidjoxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamído)-2-(4-hidi oxifenil)-acetamido]-3-([ 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il]-tiometil>-3-cefem-4-karbonsav, 7|3-[D-2-(7,8-di^jdroxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7j3-[D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxífenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsav, 7j3-[ D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7f3-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetoamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-i!)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamid)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav, 7ß-[E>-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[E>-2-(7-hidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7j3-[D-2-(6-acetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hiroxifeniI)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido ]-3-[( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7,8-trihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxifenil)-acetamido]-3-[(]-metiltetrazol-5-il)-tio- i metil]-3-cefein-4-karbonsav, 7j3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil] 3-cefem-4-karbonsav, 7/3-( D2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-etiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil] 3-cefem-4-karbonsav, 70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2»(4-hidroí<ifenll)-acetnmido]<3-[(karboxlmetiltetrazol-5-ll)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7|3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(2-piridiltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7ß-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-3
