184299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergopeptid-származékok előállítására
1 184 299 2 14. példa 2-Metil-ß-ergokriptin Metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 177-180° (bomlik); [a]p° = +30,0° (c = 0,53, dimetilformamidban). Kitermelés 59%. 15. példa 2-Metil-ergokomin Etilacetát és etanol elegyéből hidrogénfumarátként kristályosítva olvadáspontja 186-189° (bomlik); [a]i.° = +40,7° (c = 0,59, dimetilformamidban). Kitermelés 57%. 16. példa 2-Metil-6-demetil-2’ß-izopropil-5’a-izobutil-ergopeptin Metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 172—175° (bomlik); [a]p° = +60,0° (c = 0,21, dimetilformamidban). Kitermelés 44%. 17 példa 2-Metil-6-demetil-6-etil-2'ß-izopropil-5’a-izobutil-ergopeptin Etilacetát és dietiléter elegyéből átkristályosítva hidrogénszulfátként olvadáspontja 142-147° (bomlik); = +43,2° (c = 0,45, dimetilformamidban). Kitermelés 64%. 18. példa 2-Metil-Orergokriptin (b) eljárás) a) 2-(l ,3-Ditián-2-il)-a-ergókriptin Körülbelül 1,2 egyenérték 2-klór-l,3-ditián vízmentes kloroformmal készült és -15°-on hűtött alaposan kevert oldatához gyorsan hozzácsepegtetjük 11,5 g (20 mmól) a-ergokriptin kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegy mintegy 5-10°-ra melegszik fel, közben azonnal fekete, ragacsos csapadék válik ki. Ezután a keverést további 10 percig folytatjuk. A termék feldolgozására a reakcióelegyet 2 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 9:1 arányü metilénklorid-metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket bepároljuk. A kapott 16,7 g narancssárga-barnás habot az ezutáni kénmentesítésre közvetlenül felhasználhatjuk, vagy tisztítására 50-szeres menynyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A kapott termékhez ezután egyenértékű maleinsavat adva, etilacetát és dietiléter elegyéből hidrogénmaleinátként kristályosítjuk. Olvadáspontja 163-165° (bomlik); [a]p° = + 111° (c = 0,55, dimetilformamidban). 2-Klór-l,3-ditián helyett azonos mennyiségű 2-metoxi-l,3-ditián, 2-metoxi-1,3-ditiolán vagy l,2-bisz(l,3-ditiolán-2-il-tio)-etán is használható. b) 2-Metil-oirergokriptin 105 ml Raney-nikkel (W-6) vizes szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 100 ml 8:2 arányú acetön-dimetilformamid elegyben ismételten addig szuszpendáljuk, amíg a felülúszó oldat a metilérfkloriddal való hígításkor (körülbelül három-négyszeri hígítás után) gyakorlatilag már nem mutat zavarosodást. Az a) szakaszban kapott 7,5 g nyers termék 20% dimetilformamidot tartalmazó, 150 ml acetonnal készült oldatát gyorsan hozzáadjuk az így előkezelt Raneynikkel 105 ml-nyi mennyiségének 100 ml, ugyanilyen oldószereleggyel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 30°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a katalizátort kiszűijük, a fent alkalmazott oldószerelegy 300 ml-ével többször mossuk, és a szűredékből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként kapott, barnás színű habot etanolban felvesszük, hozzáadunk egy egyenérték fumársavat, mire a termék hidrogénfumarátként kikristályosodik. Olvadáspontja 181—184° (bomlik); [a]p° = +25,1° (c = 0,2, etanolban). Kitermelés 50%. A 18. példában leírt eljárással analóg módon a 2-metil-a-ergokriptmin, valamint a 2-17. példák vegyületei szintén előállíthatok. (Kitermelés: ~45—55%). 19. példa 2-Metil-6-nor-izopropil-9,10-dihidro-ergptamin (b) eljárás) 3,58 g (5 mmól) 2-[2-(l,3)-ditiolano]-6-nor-6-izopropil-9,10-dihidro-ergotamin és 11,9 g nikkel(II)-klorid-hexahidrát 120 ml etilénglikollal készült oldatához lassan hozzácsepegtetünk 3,8 g nátriumbórhidridet 50 ml vízben, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat 90°-on melegítjük. A fekete szuszpenziót szűrőn szívatással elválasztjuk, és a szűredéket metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mosva szárítva és az oldószert ledesztillálva, a maradékként kapott fehéres habot ötvenszeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. 3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 172° (bomlik); [a]^0 = -60,2° (<: = 1,3, metilénkloridban). Kitermelés: 55%. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 60 ml vízmentes dimetilformamidot keverés közben -20 °C-on hűtünk, és hozzácsepegtetjük 2,7 g oxalilklorid 8,5 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután 7,1 g (17,7 mmól) vízmentes 2-[2-(l ,3)-ditiolanoj-6-nor-6- -izopropil-9,10-dihidro-lizergsavat adunk hozzá, mire átmeneti oldódás után sötétbarna csapadék válik ki. Miután a reakcióelegyet 30 percig 0°-on kevertük, erős hűtés közben 18 ml vízmentes piridinnel hígítjuk, és hozzáadunk 3,24 g (8,8 mmól) (2R, 5S, 10aS,- 10bS)-2-amino-5-benzil-10b-hidroxi-2-metil-oktahidro-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pírazin-hidrokloridot, majd további 2 óra hosszat erőteljesen keverjiik, és közben a hőmérsékletet —10°-ról lassan 0°-ig hagyjuk felmelegedni. A reakciótermék feldolgozására a keveréket erős hűtés közben 36 ml 4 pH-jú citrát-pufferoldattal hígítjuk, és 2 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket hússzoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, mire sárga habként 2-[ 2-( 1,3)-ditiolano]-6-nor-6-izopropil-9,10-dihidro-ergot amint kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk az ezutáni kéntelenítési reakcióban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
