184293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin,-1,4-dioxid-származékok előállítására
1 184 293 2 tén előnyösen zárt térben körülbelül 140-180 °C-on, míg foszfor-pentaszulfid alkalmazása során előnyösen körülbelül 120—160°C-on dolgozhatunk. Az f) eljárás szerint az acílezést önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakcióhoz az ilyen típusú acilezéseknél szokásos acilezőszereket alkalmazhatjuk, előnyösen a megfelelő savanhidridet, észtert vagy savhalogenidet — különösen savkloridot. A reakciót melegítés közben, előnyösen mintegy 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen apoláros oldószereket (például: benzol, toluol, xilol) vagy az acilezőszer fölöslegét (például: ecetsavanhidrid) használhatjuk. A g) eljárás szerint a hidrolízist önmagában ismert módon végezhetjük el. Savas közegben (például: ásványi savak, előnyösen sósav) vagy bázikus közegben (például: alkálifém-hidroxidok vagy kis szénatomszámú alkilaminok, mint például metil-amin) dolgozhatunk. A reakciót vizes vagy alkoholos közegben, mintegy 35 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A h) eljárás szerint az aminocsoportot önmagában ismert módon cseréljük le alkoxicsoportra. A diazotálást hűtés közben, mintegy -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, alkálifém-nitrit és ásványi sav segítségével hajthatjuk végre. A kapott diazóniumsót - izolálás után vagy előnyösen anélkül - melegítés közben reagáltatjuk a megfelelő alkanollal. A (II), (III) és (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegvületeket valamely (II) általános képletű vegyület és (Vili) általános képletű halogén-ecetsavészter (mely képletben Híg halogénatomot és R kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent) reakciójával állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek súlyhozamfokozó és anübakteriális hatásuk révén az állattenyésztésben és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű új vegyületeket különböző bakteriális fertőzések megelőzésére és kezelésére helyileg vagy szisztémásán alkalmazhatjuk. E vegyületek különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen hatásosak, így például az alábbi törzsekkel szemben bizonyultak hatékonynak: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurelia multocida. Az (I) általános képletű vegyületek minimális gátlási koncentrációja a fenti baktériumtörzsekkel szemben 0,5 és 120 mg/ml közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szerek súlyhozamfokozó hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Kísérleti állatként sertéseket használunk. Minden kísérletben 6-6 állatból álló csoportokat használunk és a kísérleteket 6—6 sertéssel háromszor megismételjük. A sertések etetésére szolgáló takarmány 50 mg/kg (I) általános képletű teszt-vegyületet tartalmaz. A sertések etetését azonos körülmények között végezzük el, minden állat azonos mennyiségű és összetételű — a teszt-vegyületet kivéve - takarmányt kap. A kontroli-csoport állatait azonos mennyiségű, azonban (I) általános képletű teszt-vegyületet nem tartalmazó takarmánnyal etetjük. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület példaszám Kontroli-csoportra vonatkoztatott átlagos napi súlygyarapodás 1 kg súlygyarapodáshoz szükséges takarmány mennyisége, a kontrollcsoportra vonatkoztatva 2. 137,8% 87,1% 5. 129,5% 86,0% 7. 150,2% 72,0% A fenti adatokból látható, hogy az (I) általános képletű új vegyületeket tartalmazó takarmánnyal etetett állatok súlygyarapodása lényegesen meghaladja a kontroli-csoport sertéseinél tapasztalt értéket. Egyidejűleg megállapítható, hogy azonos súlygyarapodás számottevően kisebb mennyiségű takarmánnyal érhető el, ami a takarmányhasznosítás lényeges javulására utal. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek fontos előnye, hogy az állati szervezetből sokkal hamarabb és könnyebben ürülnek ki, mint az ismert kinoxalin-l,4-dioxid-származékok, ami az állattenyésztésben igen kedvező tényező. Az (1) általános képletű vegyületek toxicitása háziállatokon olyan csekély, hogy gyakorlatilag atoxikusnak tekinthetők. Találmányunk tárgya továbbá eljárás antibakteriális hatású állatgyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy valamely, a fentiekben ismertetett eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy biológiai szempontból alkalmas sóját iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal, vivőanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az állatgyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel és szokásos formákban (például: tabletta, drazsé, bólus stb.) állíthatjuk elő a hatóanyag és szokásos iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy vivőanyagok és adott esetben segédanyagok összekeverése útján. Találmányunk továbbá súlyhozamnövelő takarmányadalékra vagy kész takarmányra vonatkozik, mely hatóanyagként 0,0001 súly% és 85 súly% közötti mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy biológiai szempontból alkalmas sóját és inert szilárd vagy folyékony hígító-, vivő- vagy hordozóanyagokat és adott esetben segédanyagokat tartalmaz. A fenti takarmányadalékokat és takarmányokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy biológiai szempontból alkalmas sóját a takarmányadalékok és takarmányok készítésénél használatos szilárd vagy folyékony ehető vivőanyagokkal, hordozóanyagokkal és kívánt esetben segédanyagokkal összekeverjük. Hordozóanyagként bármely takarmányozásra alkalmas, ehető, növényi vagy állati eredetű anyagot felhasználhatunk. Hordozóanyagként előnyösen búzát, árpát, korpát, kukoricát, szóját, zabot, rozst, lucernát - szem, dara vagy liszt alakjában - húslisztet, hallisztet, sovány tejport, tapiokalisztet stb. alkalmazhatunk. Igen előnyösen használható egy szálmentes nagy fehérjetartalmú zöldnövény takarmánykoncentrátum (VEPEXR). Segédanyagként például szilícium-dioxidot, antioxidánsokat, keményítőt, dikalcium-foszfátot, kalcium-karbonátot, szorbinsavat stb. alkalmazhatunk. Nedvesítőszerként nemtoxikus olajokat, előnyösen szójaolajat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
