184292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalinil-etenil-ketonok előállítására
1 184 292 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű kinoxalinil-etenil-ketonok előállítására, ahol Rí jelentése naftil-, piridil-, kinoxalinil-l,4-dioxid-, diaitól-1,3-benzo-dioxanil-, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos lehet, vagy fenilcsoport, amely utóbbi 1-3 szubsztituenst hordozhat, és a helyettesítő 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport lehet, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületek mikróbaellenes hatással rendelkeznek, elsősorban antibakteriális hatásúak, továbbá elősegítik az állatok növekedését és súlyhozamának fokozását. Ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek egyrészt gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók állati tápokhoz, illetve azok koncentrátumaihoz. Az (I) általános képletű kinoxalinil-etenil-ketonokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű acetil-tónoxalin-származékot, ahol R2 jelentése a fenti, egy (00 általános képletű aldehiddel, ahol Rí jelentése a fenti, reagáltatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját kívánt esetben valamely bázikus katalizátor jelenlétében végezzük. Bázikus katalizátorként szervetlen bázist, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxidot, nátriumvagy káliumkarbonátot, vagy szerves bázist például valamely amint, így piridint, piperidint, pirrolidint, béta-alanínt, diaza-biciklo-undecént, diaza-biciklo-nonént, trietilamint, továbbá karbonsav-ammóniumsót, így ammóniumacetátot alkalmazhatunk. Kívánt esetben oldószert, illetve hígítószert is használhatunk. A hígítószer valamely közömbös szerves oldószer, így alkanol - például metanol, etanol, izopropanol, butanol -, alkilketon - például aceton, metil-etil-keton -, éter - például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán -, dimetil-formamid, alifás vagy aromás szénhidrogén - például hexán, heptán, benzol, toluol, xilol -, klórozott szénhidrogén - például diklórmetán, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, diklórbenzol -, nitrobenzol, acetonitril, piridin stb. lehet. Több oldószer elegyét is használhatjuk hígítószerként. Ha az alkalmazott kiindulási vegyületek nem lépnek vízzel kémiai reakcióba, a hígítószer valamely szerves oldószer és viz elegye is lehet. A (III) általános képletű aldehid feleslegét is alkalmazhatjuk hígítószernek. A (II) általános képletű acetil-kinoxalin-származékot széles hőmérséklettartományon belül re agái tathatjuk a (III) általános képletű aldehiddel. Általában a reagáltatást 0 és 120 °C, különösen 10—100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, általában légköri nyomáson, azonban nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A (II) általános képletű acetil-kinoxalin-származékot általában 1-3 mólekvivalens, célszerűen 1—1,1 mólekvivalens mennyiségű (III) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, előnyösen 0,01—0,2 mólekvivalens bázikus katalizátor jelenlétében. A fenti mólarányoktól természetesen eltérhetünk anélkül, hogy ez kedvezőtlenül befolyásolná a reakció lejátszódását. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű acetil-kinoxalin-származékot valamely oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, adott esetben részletekben adjuk hozzá a (III) általános képletű aldehidet és kívánt esetben a bázikus katalizátort. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a (III) általános képletű aldehidhez adjuk a (II) általános képletű acetil-kinoxalin-származékot. A képződő (I) általános képletű vegyület többnyire melegen vagy hűtésre kristályosán kiválik. Egyes esetekben azonban ez csak az oldószer bepárlása után történik meg. A (II) általános képletű kiindulási acetil-kinoxalin-származékok ismert módon állíthatók elő [J. Med. Chem.,22, 1118 (1979); 21, 483 (1978)]. A (III) általános képletű aldehidek ismert vegyületek. Az (I) általános képletű tónoxalinil-etenil-ketonok kemoterápiás, elsősorban mikróbaellenes hatással rendelkeznek. Hatásuk kiterjed a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra, például a következőkre: Enterobacteriaceae, így Escherichia coli, Pseudomonadaceae, így Pseudomonas aeruginosa, Micrococcaceae, így Staphylococcus aureus stb. Néhány (I) általános képletű új vegyület mikróbaellenes hatását in vitro vizsgáltuk a kemoterápiás szerekkel szemben már rezisztenssé vált Escherichia coli törzs, továbbá Staphylococcus aureus és Listeria monocytogenes törzsek alkalmazásával. A kapott minimális gátló koncentrációértékeket mg/liter dimenzióban az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Minimális gátló koncentráció értékek (mg/liter) Vegyület (példa száma) Escherichia coli (rezisztens) Staphylococcus aureus törzsekkel szemben Listeria monocytogenes 1 0,5 5 5 3 0,5 0,5 5 7 5 10 25 Az (I) általános képletű vegyületek kiváló és széles körű mikróbaellenes hatása lehetővé teszi alkalmazásukat mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban, különösen a szisztémikus vagy lokális bakteriális fertőzések megelőzésére és kezelésére. Erre a célra az (I) általános képletű hatóanyagokat gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk. Ezeket önmagában ismert rnódon, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyag(ok) alkalmazásával állíthatjuk elő az új vegyületekből. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további biológiailag aktiv anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű új tónoxalinil-etenil-ketonok takarmányadalékként is alkalmazhatók az állatok növekedésének serkentésére és így az állattartás gazdaságosságár ak javítására. Különösen szarvasmarha, sertés, juh és szárnyasok növekedésénél használhatók az új vegyületek. \ vegyületek súlyhozam-növelő hatását sertéseken vizsgáltuk. 6-6 állatból álló csoportoknak azonos mennyiségű és összetételű tápot adtunk. A vizsgált csoportokba tartozó állatok 50 mg/kg mennyiségben kapták a vizsgálni kívánt vegyületet, míg a kontroll csoport ilyen adalékanyagot nem kapott. Három párhuzamos vizsgálatot végeztünk. \ súlynövekedést naponta mértük, és az átlagos napi súlynövekedést az alábbi képlet segítségével számítottuk ki, százalékosan: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
