184280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,7-trialkil-xantin-származékok előállítására
1 184 280 2 Paraxantinból (R, =R, =CH,, R, =H) Hőmérséklet (°C) Idő (óra) Nyerstermék Példák R R3-ban Eljárás Ekvivalens katalizátor X Oldószer kitermelés (%) 23 metil14C A 0,2 OSO,Me CHj Cl, 10 20 80 24 etil A 0,1 OSOjEt CHjCl, 5 20 80 Megjegyzések: A 7. példában az alkilezőszer (propil-bromid) 10 oldószerként szolgál. Az előállított, a nitrogénen teljesen helyettesített xantinok azonosítását olvadáspontjuk meghatározásával, 1H- vagy 13 C-NMR-spektrumaik felvételével (CDCI3 -ban) végeztük el. 15 Az új termékek olvadáspontjai: 1.7- diallil-3-metil-xantin (1. példa): op.=57—58 °C, 1.7- dipentil-3-metil-xantin (2. példa): op. =45-46 °C, l-izopropil-3,7-dimetil-xantin (12. példa): op.=155— 20 157 °C (aktívszenet tartalmazó vízből történő átkristályosítás után) l-(4-t-butil)-benzil-3,7-dimetü-xantin (17. példa): op.= 143-144 °C. 25 Az ismert vegyületek olvadáspontja a következő: A példa száma Olvadáspont A példa száma Olvadáspont 30 3 235-237 15, 16 140-142 4,5 164-166 18 236-237 6,7 135-137 19 155-156 8 119-120 20,21 108-109 9 99-100 22 64-65 35 10,11 82-83 23 234-236 13 144-145 24 128-130 14 145-146 A 3., 18. és 23. példák lehetővé teszik 14 C-vel külön- 40 féleképp megjelölt trimetil-xantinok vagy koffeinek előállítását, mely vegyületek igen hasznosak például az anyagcsere-vizsgálatoknál. 26. példa 45 Vizsgáltuk az 1-izopropil- és az l-izobutil-3,7-dimetilxantin patkányokra való hatását, mikor is az állatokat új környezetbe helyezve izgalmi állapotba hoztuk. A patkányok nyugtalansága két hátsó végtagjukra való fel- ^0 emelkedésekben, helyzetváltoztató tevékenységük pedigmozdulataikban, ill. mozgásaikban nyilvánul meg. Eljárás Az izgalmi állapotot „gyanútlan” hím (260-300 g súlyú) Sprague-Dawley patkányokon idéztük elő oly mó- 55 don, hogy új környezetbe helyeztük őket. Az új környezet 30 x 25 cm-es méretű Macrolon ketrec volt, melyet hangszigetelt és légkondicionált kamrában (22 °C/50% relatív légnedvesség) helyeztünk el. A mozgások és a hátsó lábra történő felemelkedések 50 számát automatikusan határozzuk meg infravörös fotoelektromos cellákkal, amelyek a reprodukálhatóság érdekében csak az állatok teljes mozgásakor bocsát ki elektromos jeleket, és a statikus mozdulatokra - mint például a fej és a farok mozgatására — nem. Ezek a foto- 55 elektromos cellák két különböző szinten pásztázzák be a ketreceket, hogy így megkülönböztessék a hátsó lábakra történő felemelkedéseket a mozgásoktól. Efotoelektromos cellák két csoportja számolja a felemelkedések és a mozgások számát, memorizálja, majd egy előre meghatározott program szerint kinyomtatja. A vizsgált vegyületet orálisan adagoltuk oldat formájában nyelőcsőszonda segítségével, referencia dózisként 6 ml/kg desztillált vizet használtunk, és az adagolást 30 perccel az állatok ketrecbe helyezése előtt végeztük el. A ketrecbe helyezést követő 15 percen át meghatároztuk a mozgások és a felemelkedések számát, és összehasonlítottuk a referencia dózissal kapott eredményekkel. Az eredmények kiértékelése Az alábbiakban az 1. táblázatban bemutatjuk a vizsgált anyagoknak a felemelkedések és a mozgások számára gyakorolt hatásának alakulását az alkalmazott dózisok függvényében, és a táblázatban a mozgásokat és a felemelkedéseket a referenciacsoport megfelelő értékeinek százalékaként adtuk meg. 1. táblázat Vegy ület Orális dózis (mglkg) Mozgások (a referencia %-ában) Felemelkedések (a referencia %-ában) 1-izobutil-1A 107 95-3,7-dimetil-10 87 74-xantin 12,5 82 72 15 64 56 17,5 55 46 20 49 35 l-izopropil-3,7-10 92 89-dimetil-xantin 20 81 80 30 85 64 40 56 36 50 42 24 klór-promazin 5 109 105 7,5 80 90 10 62 70 haloperidol 0,16 104 120 0,31 73 73 0,63 63 57 0,94 52 51 1,25 43 40 1,56 37 29 2,5 6 5 klór-diazepoxid 5 85 85 7,5 85 72 10 69 57 12,5 58 44 Az előbbi adatokból Saubrie által ismertetett eljárással (P. J. Pharmacol [Párizs] 2/1971 [457—472]) meghatároztuk a mozgások és a felemelkedések regressziós vonalait. Ezeknek a regressziós vonalaknak az egyenlete a kontrollok adatainak százalékában kifejezett átlagának felel meg a dózisok (csak azokat a dózisokat vettük számításba, amelyek nem csökkentik a mozgási tevékenységet 75%-ot meghaladó mértékben) logaritmusának 10-zel való szorzatának függvényében. 5
