184271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására
1 184 271 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képle tű új imidazolidin-származékok előállítására (mely képletben R jelentése egy [A], [B], [C], [D] vagy [E] képletű cso_ port). A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatok. E vegyületek pl. antiandrogén hatást mutatnak és így pl. fokozott androgén aktivitással kapcsolatos betegségek (pl. akne, seborrhoea, hirsutismus és prosztata-adenoma) kezelésére alkalmazhatók. Az R helyén pl. 3-trifluormetil-4-fluor-fenil-, 3-trifluormetil4-klór-fenil-, 3-trifluormetil-fenil- vagy 3-klór4-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazolidin-származékok sistosomicid hatásuk révén bilharsiasis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Különösen erős sistosomicid hatással rendelkezik az l-(3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon. Az antiandrogén hatást sterilezett hím patkányokon a ventrális prosztata és ondóhólyag súlycsökkenésével határozzuk meg. öt sterilezett hím patkányból álló csoport állatainak 7 napon át naponta 10 mg tesztvegyületet (orálisan) 0,5 mg/kg tesztoszteron-propionáttal együtt (s.c.) adunk be. Két, egyenként 5-5 patkányból álló kontroli-csoport állatait nem kezeljük, illetve az állatok csak tesztoszteron-propionátot kapnak. Az antiandrogén hatás mértékeként a ventrális prosztata és ondóhólyag súlycsökkenése szolgál. A kísérleti eredményeket az I. táblázatban ismertetjük: I. táblázat Tesz t-vegy ület Ventrális prosztata mg Ondóhólyag mg Kontroll 8,0 ± 0,4 6,3± 0,4 Tesztoszteron-propionát 59,0 ± 2,0 42,0 ± 1,6 1 -<3-trifluormetil-4-klór-fenil)-5 - -imino-4,4-dimetil-2-imidazolidmon + + tesztoszteron-propionát 29,0 ± 2,2 24,0 ± 0,6 Kontroll 14 ± 1 24 ± 2 Tesztoszteron-propionát 121 ± 13 100 ±9 1 -( 3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5 --imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon + + tesztoszteron-propionát 31 ± 4 30 ± 2 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek sistosomicid hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Egereket 60 Schistosoma mansoni kercáriával szubkután megfertőzünk. A fertőzés után kb. 42 nappal az állatokat egyszer, illetve (további kísérletben ) öt egymás után következő napon a teszt-vegyülettel orálisan kezelünk. Teszt-vegyületenként és dózisonként (mg/kg) 5-10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. A boncolást a kezelés befejezése után 6 nappal, illetve 2-3 héttel végezzük el. A mezentériás vénában, a kapuérben és májban levő féregpárokat kipreparáljuk és megszámoljuk. A féregpárok százalékos eloszlását a mezentériás vénában, a kapuérben és a májban kiszámítjuk és a férgek állapotát (élő, holt) feljegyezzük. A tesztvegyülettel való kezelés hatására a férgek aránya a májedényekben megnő és elpusztult férgek jelentkeznek. A kiértékelést oly módon végezzük el, hogy az élő és elpusztult féregpárok százalékos arányát a máj edényekben a fertőzött és kezelt állatoknál, valamint a fertőzött és kezeletlen k cm troli-állatoknál egyaránt meghatározzuk. A vermicid VD50 értéket (50$k>s vermicid dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a féregpárok 50%-a elpusztul) a Probit-módszerrel határozzuk meg. A kísérleti eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Teszt-vegy lilét VD„ mg/kg p .0. Egyszeri kezelés Ötszöri kezelés Î -(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-5 - -imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 58 33 !-(3-trifluormetil-4-fiuor-fenil)-5--imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 37 21 A toxicitást egéren határozzuk meg (24 órás megfigyelés) és az eredményeket a III. táblázatban foglaljak össze. III. táblázat Teszt-vegy ület LDj 0 mg/kg p.o. l-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 312-625 1 -(3-trifluormetil-4-fluor-feml)-5 -imino- 4,4-dimetil-2-imidazolidinon 312-625 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. zselatint, tejcukrot, keményítőt, gumiarabikumot, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poliilkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emúlzió) alakban formulázhatók. A készítmények segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 10—500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A dozirozást az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. így pl. az orális napi dózis előnyö sen kb. 0,1-50 mg/kg lehet. Az antiandrogén szerként felhasználásra kerülő készítmények adagolási egységenként célszerűen kb. 10-500 mg, előnyösen kb. 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb 0,1-10 mg/kg, előnyösen kb. 1 mg/kg. A fenti dózist a beteg állapotától függően kb. 3-8 hónapon át naponta adagolhatjuk. A sistosomicid szerként felhasználásra kerülő készítmények adagolási egységenként célszerűen kb. 100-500 mg, előnyösen kb. 250 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb. 5—50 mg/kg, előnyösen kb. 25 mg/kg lehet. Ezt a hatóanyag-mennyiséget a beteg szükségleteinek megfelelően és a szakember előírásai szerint egy vagy több részletben juttathatjuk a beteg szervezetébe. A fenti dózist a beteg állapotától függően célszerűen egy vagy több egymás utáni napon adagolhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
