184259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imidazolin-származékok előállítására
1 184 259 cíg terjedő tízperces időközben. A vizsgálandó vegyületet 60 perccel az ecetsav befecskendezése előtt orálisan adtuk be. A vonaglási szindróma gyakoriságát a kezelt állatoknál összehasonh'tottuk a nem kezelt kontrollállatokkal. Kísérleti eredmények Az ED5 o értéket Litchfield-Wilcoxon-módszerrel számítotttuk ki. 2-[2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)fenil]amino-2-imidazolin EDso érték: 50,1 mg/kg. 4. Fekélyellenes hatás Vizsgálati módszer Heidenhain üregeket alakítottunk ki egészséges angol vadászkutyákban néhány héttel a kísérletek megkezdése előtt. A táplálékot visszaszorítottuk, de az egyes kisédetek előtt 18-24 órás időszak alatt vizet kaptak az állatok. A kísériet napján intravénás katétert helyeztünk el az állatokban aszeptikus körülmények között óvatosan. Ezután a katéteren keresztül 10 Mg/kg/óra sebességgel pentragasztrint juttattunk az állatokba szubmaximális gyomorsavkiválasztás elérése érdekében. A kiválasztás megindulása után a vizsgálandó vegyületet intravénásán befecskendeztük (1 mg/kg mennyiségben). A kiválasztást 15 perces időközökben mértük és a megfelelő savtermelés uEqH*715 perc-ben számítottuk. Vizsgálandó vegyidet A vegyület: 2-(2-bifenflil)amino-2-imidazolin B vegyület: 2-(2-feniltiofenil)amino-2-imidazolin Kísérleti eredmények Az eredményeket a gyomorsavkiválasztás maximális csökkentéseként %-ban számítottuk és a következő táblázatban tüntetjük fel. 2. táblázat Vizsgálandó vegyület Hatás % * (I) A vegyület 73,2% B vegyület 65,2% Ahogy az előző kísérleti eredményekből kitűnik, az (I) általános képletű vegyületek hatásos magas vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és fekélyellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A hatásos mennyiség szokásosan 0,1 mg/kg és 500 mg/kg között mozog naponta 1-4 alkalommal történő beadása esetén tabletták, granulátumok, porok, kapszulák, szirupok, injekdók, kúpok és hasonló gyógyszerformák alakjában. A fenti adag természetesen növelhető vagy csökkenthető a beteg korától, testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függően. Az említett gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott módon hagyományos vivőanyagok és adalékanyagok felhasználása mellett állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. Ennek során először módszereket írunk le a kiindulási vegyületek előállítására. I. példa 7,2 g ammóniuműocianát 70 ml száraz acetonnal készített oldatához keverés közben 50-55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,1 g benzoükloridot. A reakciót ezen a hőmérsékleten hagyjuk egy óra hosszat lejátszódni A benzoüizotiocianátot tartalmazó elegyhez keverés közben szobahőmérsékleten* cseppenként hozzáadjuk 17,6 g 2-fenoxi-5-metoxianilin 180 ml száraz acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet keverjük és egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és előbb vízzel, majd kis mennyiségű metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 28,9 g l-(2-fenoxi-5-metoxifenil)-3-benzoiltiokarbamidot kapunk. Op. 163-165 °C.. II. példa A következő vegyületeket kapjuk, ha az I. példánál leírt módon járunk el. 1. l-[2-(3-ldór-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 112-121 °C. 2. l-[2-(4-ldór-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 149-158 °C. 3. 1 -[ 2-(2,6- dild ór-fenoxi)-fenil ]-3-benzoil-tiokarbami d, Op. 200-205 °C. 4. l-[2-(3,4-dildór-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 141-142 °C. 5. l-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 134-135 °C. 6. l-[2-(o-tdil-oxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 165-166 °C. 7. l-[2-(m-tdil-oxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 144-148 °C. 8. l-[2-(p-tolil-oxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 187,5-188,5 °C. 9. l-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi>fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 146-149 °C. 10. l-[2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op.137-140°C. 11. 1- [2-(4-bróm-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 170-172 °C. 12. l-[2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 146-148 °C. 13. l-(2-fenoxi-3-klór-fenü)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 137-141 °C. 14. l-(2-fenoxi-4-klór-fenil)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 164-166 °C. 15. l-(2-fenoxi-5-klór-fenil)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 163-166 °C. 16. l-(2-fenoxi-6-ldór-fenil)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 141-158 °C. 17. l-(2-fenoxi-3-metil-fenil)-3-benzoü-tiokarbamid, Op. 146-148 °C. 18. l-(2-fenoxi-5-metil-fenil)-3-benzofl-tiokarbamid, Op. 175-180 °C. 19. l-(2-fenoxi-6-metil-fenil)-3-benzoü-tiokarbamid, Op. 141-145 °C. 20. l-(2-fenoxi-5-hidroxi-fenil)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 183-186 °C. 21.1 -(2-fenoxi- 5-nitro-fenil)-3-benzoil-tiokarbamid, Op. 210-212 °C. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
