184257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített piranon-származékok előállítására
1 184 257 2 60. példa 3-(4-terc-Butil-fenoxi)-4-oxo-4H-pirán-2-karbonsav előállítása A vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, olvadáspont: 98 *°C. Hozam: 26%. 61. példa 5-(4-terc-Butil-fenoxi)-4-oxo-4H-pirán-2-karbonsav előállítása A 17. példa szerinti eljárással 5-(4-terc-butil-fenoxi)-4- oxo-4H-pirán-2-karbonsav-etilésztert állítunk elő (olvadáspont: 108-110 °C) 95%-os hozammal, majd a vegyületet a 29. példa szerint hidrolizálva a cím szerinti vegyülethez jutunk, mely 190-193 °C-on bomlás közben olvad. Hozam: 98%. 62. példa 3-[4-(Gklohexil)-fenoxi]-4-dimetilamino-3- -butén-2-on előállítása 1,0 g nátrium-jodid 50 ml vízmentes acetonnal készült oldatához 31 ml frissen desztillált klór-acetont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd egy óra alatt keverés közben hozzáadjuk 52,8 g 4-(cüdohexil)-fenol és 52 g vízmentes kálium-karbonát 100 ml vízmentes acetonnal készült, visszafolyatás mellett forralt elegyéhez. Az elegyet keverés közben további 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott barna olajos anyagot éter és petróleum (40-60 UC) elegyéből átkristályosítva l-[4-(ciklohexil)-fenoxi]-2-propánt kapunk, melynek olvadáspontja 58 °C. Hozam: 60%. A cím szerinti vegyületet a fenti ketonból az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott, cím szerinti vegyület olvadáspontja: 137 °C. Hozam: 29%. 63. példa 5-[4-(Gklohexil)-fenoxi]-4-oxo-4H-pirán-2- -karbonsav előállítása A 17. példa szerint 74%-os hozammal előállított etil-5-[4-(ciklohexü)-fenoxi]-4-oxo-4H-pirán-2-karbonsavat (olvadáspont 159 °C) a 29. példában megadott módon hidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 187-190 °C. Hozam: 96%. 64. példa 5-(4-Butil-fenil)-4-oxo-4H-pirán-2-karbonsav előállítása 13,5 g 4-butil-benzaldehid, 9,0 ml nítroetán és 1,6 ml butil-amin 20 ml etanollal készült oldatát visszafolyatás mellett 6 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva l-(4-butil-fenil)-2-nitropropánt kapunk, melynek forráspontja: 124-125 °C/0,15 ligmm. Hozam: 42%. 7,6 g nitropropén, 13,5 g vaspor és 0,1 g vas(III)-klorid 50 ml vízzel készült elegyéhez keverés közben, 6 óra alatt, kis adagokban 6,5 ml tömény sósavat adunk, és közben az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből gőzdesztillációval kapott desztillátumot éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban desztillálva l-(4-butil-fenil )-2-propan ont kapunk. Hozam: 71%. A kapott 4,6 g súlyú ketont 4,0 ml dimetil-formamiddal reagáltatjuk, az 1. példa szerinti eljárást követve. A kapott 3<4-butil-fenil)-4-dimetil-amino-3-butén-2-ont tisztítás nélkül felhasználhatjuk az 5-(4-butil-fenil)-4- oxo-4H-pírán-2-karbonsav-etilészter előállításához, melynek olvadáspontja 65 °C. Az előállítást a 17. példa analógiájára végezzük. Hozam: 53%. A kapott észtert a 29. példa szerinti eljárással hidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 193-195 °C-on olvad. Hozam: 80%. 65. példa 3-Bróm-4-oxo-5-feni\-4H-pirán-2-karbonsav-etilészter előállítása 1,3 g nátrium-hidrid (50%-os diszperzió, 40-60 °C forráspontú petróleummal mosva) 50 ml éténél készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 1,6 ml etanolt adunk. A kapott nátrium-etoxid szuszpenzíóhoz keverés közben, 5-10 °C-on 4,8 g 4-dimetil-amino-3-fenil-3-butén-2-on és 5,2 ml dietil-oxalát 50 ml éterrel készült oldatát adjuk és a kapott tiszta oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 2,5 ml jégecettel és 50 ml vízzel kezeljük. A keletkezett szilárd anyagot etilacetát hozzáadásával feloldjuk, és az oldószeres réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és petróleum (60-80 °C) elegyéből átkristályosítva 6-dimetil-amino-2,4-dioxo-5-fenil-5-hexánsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 110 °C. Hozam: 56%. A kapott 4,1 g hexánsav-észter 50 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben -20 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,73 ml bróm 10 ml kloroformmal készült oldatát. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etanol és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 134 °C. Hozam: 59%. A következő példákkal a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük. A felhasznált hatóanyag4-oxo-5-fenil-4H-pirán-2-karbonsav-etilészter. Meg ldvánjuk azonban jegyezni, hogy helyette bármely más (I) általános képletű vegyület is felhasználható. 66. példa 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták Hatóanyag 50 mg Keményítő 200 mg Lak tóz 200 mg Polivinil-pirrolidon ( 10%-os vizes oldatként) 20 mg Magnézium-sztearát 10 mg összesen 500 mg A keményítőt, laktózt és hatóanyagot átengedjük egy szitán és alaposan összekeverjük. A kapott eleggyel elkeverjük a polivinil-pirrolidont tartalmazó oldatot, és a kapott kombinációt átengedjük egy 16 mesh méretű B.S.-szitán. Ezután a granulákhoz hozzáadjuk az előzőleg 60 mesh méretű B.S.-szitán átengedett magnézium-sztearátot és nátrium-keményítő glikolátot, majd a kapott elegyet elkeverés után szokásos berendezéssel 500 mg súlyú tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
