184239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,9-nitrilo-prosztaglandin-analógok előállítására
1 184 239 2 A találmány tárgya eljárás új (PGI2) prosztaglandin- I2-analógok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására A PGI2 prosztaglandin (amely prosztaciklin néven ismeretes) az 1 képletnek megfelelő, fiziológiásán aktív természetes anyag, kémiai neve: (5Z, 13E)-(9a, 11a, 15S)-6,9-epoxi-l l,15-dihodroxi-proszta-5,13-diénsav [v.ö. Nature, 263, 663 (1976); Prostaglandins, 12, 685 és 915 (1976) és 13, 3 és 375 (1977); Chemical and Engineering News, dec. 20., 17 (1976)]. Jól ismeretes, hogy a PGI2 előállítható (PGG2) prosztaglandin-G2-ból vagy (PGII2) prosztaglandin-H2-ból, oly módon, hogy ezeket sertés mellkasi aortájából, sertés mezentériumhoz tartozó artériájából, patkányaortából vagy patkány-gyomorfenékből készített mikroszomális frakciókkal inkubáljuk. A PGI2 az artériára erős elernyesztő hatást gyakorol, ami speciálisan az artériára vonatkozik, és nem hat más simaizomra. A PGI2 továbbá erősen gátolja emberek vérlemezkéinek arachidonsavval előidézett aggregációját. Tekintetbe véve, hogy a tromborán A2, amit úgy állítunk elő, hogy PGG2-t vagy PGH2-t vérlemezke-mikroszómával inkubálunk, összehúzó hatással van az artériára és aggregáló hatással a vérlemezkékre, a PGI2 említett tulajdonságai azt mutatják, hogy a PGI2 igen fontos fiziológiás szerepet tölt be az élő testben. A PG12 használható az érelmeszesedés, a szívbetegségek és a trombózis kezelésére. Széles körű kutatásokat végeztünk egyebek között abból a célból, hogy olyan új termékeket állítsunk elő, amelyek a „természetes” PGI2 farmakológiai tulajdonságaival, vagy egy vagy több ilyen tulajdonsággal fokozott mértékben rendelkeznek, vagy eddig nem ismert farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Kiterjedt elméleti és kísérleti kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy ha a 6,9-epoxi-csoportot (vagyis -0- csoportot) = N-csoporttal - ahol a kettős kötés a 6-helyzetben kapcsolódik (amit ezentúl 6,9-nitrilo-csoportnak nevezünk) - helyettesítjük, és a C-17 szénatomra egy alkilcsoportot bevezetünk, akkor a „természetes” PGI2 farmakológiai tulajdonságait - a hatás bizonyos vonatkozásaiban - tökéletesítjük vagy módosítjuk. A találmány tárgya eljárás a II általános képletű új prosztaglandin-l2-analógok előállítására; a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 2-6 szénatomos alkilcsoport, TJ Y transz-viniléncsoport (vagyis H'>C=C<n), a C-11 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport a-konfigurációban van, aC-15 szénatomhoz kapcsolódó ~ hullámvonal avagy 0-konfogirációjú (vagyis S- vagy R-konfigurációjú), vagy ezek keveréke (vagyis RS-konfigurációjú). Megjegyezzük, hogy a leírásban és az igénypontokban említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A találmány vonatkozik valamennyi II általános képletű vegyület optikailag aktív „természetes” formájának vagy enantiomer formájának, vagy ezek keverékeinek, főképpen az optikailag aktív „természetes” formának 2 és enantiomer formájának ekvimolekuláris keverékéből álló racém formájának az előállítására. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a II általános képletű vegyületek legalább öt kiralitásközponttal rendelkeznek, ezek a kiralitásközpontok a C-8, C—9, C—11, C—12 és C-15 szénatomokon vannak. További kiralitásközpontok léphetnek fel, ha az alkilcsoportok elágazó láncúak, vagy a C-17 szénatomon. A kiralitás jelenléte — amint az jól ismeretes — izoméria fellépéséhez vezet. A II általános képletű vegyületek azonban mind olyan konfigurációjúak, hogy a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok egymáshoz viszonyítva transz-helyzetú'ek, és a 8- és 9-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek. Ennek megfelelően a II általános képletű vegyületek valamennyi izomeije és ezek keverékei, amelyeknél a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituenscsoportok transz-konfigurációjúak, a 8- és 9-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok cisz-konfigurációjának és a 11- és 15-helyzetekben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a II általános képletű vegyületek körébe tartoznak. R1 mint 1 -4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil-csoport és ezek izomerjei. R2 mint 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport. R3 mint 2—6 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoport és ezek izomerjei. Előnyös II általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 előnyösen metil- vagy etilcsoport, R3 előnyösen etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport. A C—15 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport előnyösen a-konfigurációjú. A II általános képletű prosztaglandin-I2-analógokat — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben a Cs—C6 kettős kötés cisz-kettéskötés (vagyis Z) és a többi szimbólum a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy acetonitrilben, szobahőfok és 110 °C közötti hőmérsékleten ciklizálunk. Kívánt esetben a II általános képletű termékeket tisztíthatjuk a szokásos eljárásokkal, például kovasavgélen végzett vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiával, s így kapjuk a tiszta PGI2-analógokat. Az „önmagában ismert módon” kifejezés már előzetesen alkalmazott, vagy a kémiai irodalomban leírt eljárásokra vonatkozik. A III általános képletű észtereket, amelyekben R1 más, mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, önmagában ismert módon előállíthatjuk a megfelelő III általános képletű savak - ahol R1 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — önmagában ismert módon végzett észterezésével. Az észterezési eljárások jól ismertek; az észterezést 1) diazoalkánnal vagy 2) N,N-dimetil-formamid-dialkilacetállal [Helv. Chim. Acta, 48. 1746 (1965)] reagáltam végezzük; 3) alkilhalogeniddel , 4) diciklohexilkarbodiimidet használva (762 305 számú japán szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 5) pivaloilhalogenidet alkalmazva (1 364 125 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 6) aril-vagy alkilszulfonil-halogenidet használva (1 362 956 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 7) izobutilklórformiátot használva (1 492 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
