184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. Vegyület neve Kitermelés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer) a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-1 - formilindolin 59 130-132 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-1 - formilindolinból és 4-(3,4- metiléndioxi-fenoxi-metil)piperidinből (izopropanol) b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminofenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-1 -formilindolin 25 75 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-lformilindolinból és 4-(4-amino-fenoxi-metil)-piperidinből c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-acetamidofenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-1 -formil-indolin 67 178-180 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-l-formilindolinból és 4-(4- acetamido-fenoxi-metil)piperidinből d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metánszulfonilamido-fenoximetil)-piperidino] -propoxi)- 1-formilindolin 25 (butanol) 127-128 4-(2,3 -Epoxi-propoxi)-1 - formilindolinból és 4-(4- metánszulfonilamido-fenoximetil)-piperidinből (metanol) A fenti vegyületek előállításakor kiindulási anyagként hazsnált 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formilindolint az alábbi módon állítjuk elő. 48,6 g 2-benziloxi-6-nitro-toluolt és 29,9 g paraformaldehidet 670 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz hozzácsöpögtetünk 200 ml n kálium-tercbutilát-oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd belekeverjük 3 liter jeges vízbe, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 62 g 2-benziloxi-6-nitro-feniletanol marad vissza, azt nyerstermékként felhasználjuk a következő lépéshez. 62,0 g 2-benziloxi-6-nitro-feniletanolt 500 ml vízmentes piridinben feloldunk, és hűtés közben, körülbelül 10 °C hőmérsékleten összekeverjük 47,7 g p-toluolszulfonilkloriddal. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, és a reakció teljessé válásáig, körülbelül 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe keverjük. Leszívatás, vízzel való mosás és szárítás után 74 g p-toluolszulfonsav-2- 10 (2-benziloxi-6-nitro-fenil)-etilészter marad vissza, amelynek olvadáspontja 96-98 °C; kitermelés: 86%. 74 g p-toluolszulfonsav-2-(2-benziloxi-6-nitro-fenil)etilészter 2 liter etilénglikol-monometiléterben feloldunk, összekeverjük 5 g, 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel, majd szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása után bepároljuk, és a maradékot 227 ml ecetsavanhidrid és 91 ml hangyasav elegyével (Huffmann, C W.: J. org. Chem., 23., 727. [1958.]) formilezzük. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízzel összekeverjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesítjük, nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 320 ml epiklórhiirinnel összekeverjük, majd hozzákeverünk 173 ml 2n nátriumetilát-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot víz és etilacetát elegyében feloldjuk. Az etilacetátos maradékból izopropanolos eldörzsöléssel és leszívatással 15,8g4-(2,3- epoxi-propoxi)-l-formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 88-89 °C; kitermelés: 42%. 16. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-acetamido-fenoxi-metil)piperidino ] -propoxi)-1 -formilindolin 3,3 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-amino-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-l-formilindolint (amelyet a 15.b) példa szerinti módon állíthatunk elő) 10 órán át keverünk szobahőmérsékleten 25 ml ecetsavanhidrid és 25 ml piridin elegyében, majd vákuumban bepároljuk, és víz-diklórmetán elegyben feloldjuk. Nátriumhidrogénkarbonáttal való semlegesítés után a szerves fázist ledesztilláljuk, és a maradékot metanolban nátriummetilát-oldattal a kívánt vegyületté alakítjuk. Az elegyet megosztjuk diklórmetán és víz között, majd a szerves fázist bepároljuk, így 1,0 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-acetamido-fenoxi-metil i-piperidino] -propoxlj-l-formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 177—179 °C; kitermelés: 27%. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet. Kitér-Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metánszulfonilamido-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)- 1-formilindolin 10 127-128 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminofenoxi-metil)-piperidino ] - propoxi)-1 -formilindolinból és metánszulfonsavkloridból (metanol) 17. példa 4- [3-(4-Fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] -karbazol 0,55 g nátrium 100 ml izopropanollal készített oldatához 4,6 g 4-hidroxi-karbazolt adunk, az elegyet 10 percer át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
