184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű piperidinopropil-származékok, azok gyógyászatiig elfogadható sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására, ahol a képletben R.! és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy -0-Rs általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, R4 hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent, A -XI = Y általános képletű csoportot — ahol X! ésYi azonos vagy eltérő jelentésű és nitrogénatomot vagy — C = R6-X, x2 általános képletű csoportot jelent, ahol R6 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos, adott esetben —0-R5 általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoportot vagy alkoxikarbonilcsoportot képvisel -, általános képletű csoportot — ahol > CH2 csoportot vagy >N—R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 hidrogénatomot vagy 1—4 Az optikai izomerek és a racém alakok előállítása is a találmány tárgyát képezi. Az R5 csoport jelentésében előnyös az acetil- és pivaloil-csoport. 5 Halogénatomon a találmány értelmében fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, különösen fluor-, klór- és brómatomot. Azok a heterociklusos csoportok, amelyeket a benzolgyűrű az A csoporttal alkot, többnyire az alábbiak: 10 benzimidazolinon-(2)-, benzimidazolintion-(2)-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolin- és indolcsoport. Az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatiig elfogadható sói gátolják az adrenerg (^-receptorokat 15 és ugyanakkor nagymértékben csökkentik a vérnyomást, így szív- és keringési megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. A 27 37 630 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban hasonló szerkezetű és 20 hatású vegyületeket írnak le. A fenolrészhez kapcsolódó heterociklusos csoportoknak oldalláncba való bevitelével meglepő hatásjavulást értünk el. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű új vegyületeket, hogy a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R !, R2, R4, A és B a fentiekben megadott jelentésű, U > CH-O-E általános képletű csoportot képvisel, ahol E és V csoport együtt egy egyes kötést alkot, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R., R2, R4, A és B a fentiekben megadott jelentésű, 25 30 szénatomos alkilcsoportot U >CHR3 csoportot jelent, melyben R3 jelenképvisel és 35 tése a fenti, Y2 > CH2 csoportot vagy V egy reakcióképes csoportot, így halogén> C = Z általános képletű csoatomot vagy valamely szulfonsavésztert portot jelent, ahol jelent, Z oxigén- vagy kénatomot vagy képvisel — vagy 40 c) egy VI általános képletű vegyületet - ahol —CRg =CR9— általános képletű csoportot Ri,R 2, R3, R4 és B a fentiekben megadott jelentésű és jelent - ahol XH amino- vagy propil-amino-csoportot jelent, R8 és R9 együttesen egy Vila általános képletű vegyülettel, - ahol-CH = CH-CH = CHL, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsohidat alkot —, 45 portot vagy halogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy Y1: illetve Y2 az I általános képU hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képletben szereplő >N-R4 általános képletű csoporthoz visel, kapcsolódik és egy Vila általános képletű vegyülettel, — ahol B piridil-, benzimidazolinonil- vagy pirimidinil-Me fématomot jelent, csoportot vagy — ha A -X2-Y2- vagy -CR8 = CR9- általános képletű csoportot jelent — olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos — adott esetben hidroxil- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített — alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, karboxamido-, 1—4 szénatomos alkilkarbonilamino- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonilaminocsoportokkal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve. Minthogy az I általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív alakban vagy racém elegy alakjában is előfordulhatnak. 2 50 AlkO 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy egy nitrittel reagáltatunk és ciklizálunk, vagy d) egy VIII általános képletű vegyületet - ahol Rí R2,R3,A és B a fentiekben megadott jelentésű és Q egy lehasítható csoportot jelent -55 redukálunk és ciklizálunk, majd azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 hidroxilcsoportot jelent, adott esetben acilezzük, egy R6 csoportot vagy egy B csoportban szereplő helyettesítőt kívánt esetben más helyettesítővé 60 alakítunk, és adott esetben a kapott I általános képlet! vegyületeket gyógyászati célra alkalmas sóikká alakítjuk. Az V, és VIII általános képletű vegyületekben szereplő Q és V csoportok mind olyanok, amelyek nukleofil 65 szubsztitúciónak vethetők alá. Ilyen csoportok például
