184227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolszármazékok előállítására
1 184 227 2 egyéb oldott anyagokat, mint ozmózisnyomást és pH-t szabályozó szereket tartalmazhat. A vegyületeket desztillált vízben oldhatjuk és a pH-t savval, mint citrom-, tej- vagy sósavval 3-6-ra állítjuk be. Az oldatot dextrózzal vagy konyhasóoldattal izotóniássá tesszük. A kapott oldatot ezután sterilizálhatjuk és megfelelő térfogatú csíramentes üvegfiolákba tölthetjük. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb leírt parenterális készítmények vénás infúziójaként is alkalmazhatjuk. Embernek orálisan alkalmazva a találmány szerinti vegyületek napi dózisszintje valószínűleg 0,1-20 mg/kg, átlagos felnőtt beteget alapul véve (70 kg). Parenterális alkalmazásnál az I általános képletű vegyületek napi dózisszintje várhatóan 0,01-0,5 mg/kg, átlagos felnőtt beteg esetében. így a tabletták vagy kapszulák mintegy 5-150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyeket naponta 1—3 alkalommal orálisan adagolunk. Parenterális alkalmazáshoz a dózisegységek várhatóan 0,5-35 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jellemzően egy 10 ml-es ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 6-10 ml oldatban. Természetesen minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítania az egyén számára legalkalmasabb dózist, ami függ a kortól, súlytól és a beteg reagálásától. A fenti dózisok átlagos betegekre érvényes példák, természetesen lehetnek egyedi esetek, melyek magasabb vagy alacsonyabb dózistartományt igényelnek. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be: 1. példa (Aj l-(2-Hidroxi-5-metil)-benzil-imidazol 2-(Dimetil-amino-etil)-4-metil-fenolt (4,95 g) és imidazolt (2,04 g) xilolban (30 ml) oldunk, visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk és lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetátból kristályosítva l-(2- hidroxi-5-metil)-benzil-imidazolt (4,36 g) kapunk; olvadáspont 166-167 °C. Elemi analízis CnHi2N20-ra: C H N talált 70,19 6,50 14,94 számított 70,19 6,43 14,89. (B) Etil-2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-acetát l-(2-Hidroxi-5-metil)-benzil-imidazolt (5,64 g) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (50 ml) oldunk és nátrium-hidridet (1,50 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd 10 perc alatt etil-bróm-acetátot (5,04 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk és vízbe öntjük. A keveréket kloroformmal (2X150 ml) extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldószert lepároljuk és a keveréket petroléterrel (forráspont 60-80 °C) eldörzsölve szilárd anyagot (5,3 g) kapunk, melyet etil-acetát/petroléter (forráspont 60-80 °C) elegyből kétszer átkristályosítva etil-2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxiacetátot kapunk; olvadáspont 86—88 °C. Elemi analízis CisH13N203-ra: C H N talált 65,36 6,63 10,15 számított 65,67 6,61 10,21 2. példa 2-( 1 -Imidazo lil-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav-hidroklorid'\ H20 Etil-2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-acetát ( 1,0 g) és 10 ml 2,5n nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban levő etanollal extraháljuk (2X50 ml) és a kivonatokat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etanol/éter elegyből átkristályosítva 2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav-hidroklorid • y H2 O-t (0,50 g) kapunk; olvadáspont 198-201 °C. Elemi analízis C i3H14N203 • HCl - ÿ H20-ra: C H N talált 53,69 5,26 9,45 számított 53,52 5,53 9,60. 3. példa Etil-4- [2-( l-imidazolil-metilJ-4-metü-fenoxi ]-butiráthidrokloridsó E vegyületet az 1B. példában leírt módon állítjuk elő etil-bróm-acetát helyett etil-bróm-butirátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot használva. A hidrokloridsó olvadáspontja 101-103 °C (etil-acetátból). Elemi analízis Ci7H22N203 • HCl-re: C H N talált 59,87 6,84 8,17 számított 60,35 6,79 8,27. 4. példa 4- [ 2-( 1 -Imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi ]-butiramid Etil-4- [ 2-(l -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi] -butirát (1,0 g) és ammóniaoldat (fajsúly 0,880 g/m3) keverékét 6 óráig keverjük, majd további 36 óráig állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítva 4- [ 2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi ] -butiramidot (0,3 g) kapunk; olvadáspont 114-116 °C. Elemi analízis Ci5H19N302-re: C H N talált 65,31 7,23 15,13 számított 65,91 7,01 15,37. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
