184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 Komponens Mennyiség hatóanyag 4 g tejsav 4 g propilénglikol 0,05 g 4-hidroxi-benzoesav-metilészter 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,2 g tisztított víz 1 literhez szükséges mennyiség 0,5 1, forrásban lévő injektálásra alkalmas vízben feloldjuk a 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és -propilésztert, majd az így kapott oldatot közel 50 °C-ra lehűtjük és ezután keverés közben hozzáadjuk a tejsavat, a propilénglikolt és a hatóanyagot. Az oldatot ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd térfogatát injektálásra alkalmas vízzel beállítjuk. Végül az oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVII. kötetének 811. oldalán) és steril tartályokba töltjük. Kúp 100 darab, egyenként 20 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-1-piperidinil]-etil}-2,4(1 H,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó kúpot állítunk elő a következő komponensekből. Komponens Mennyiség hatóanyag 3 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 3 g polietilénglikol (400-as molekulasúlyú) 25 ml Span márkanevű felületaktív anyag 12 g triglicerid-keverék (Witespol 555) 300 g-hoz szükséges mennyiség A hatóanyagot feloldjuk a 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavnak a polietilénglikollal készült oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerid-keveréket összeömlesztjük, majd az így kapott ömledéket az előbb kapott oldattal homogenizáljuk. A kapott keveréket végül 37-38 °C-on formákba öntjük, 3-3 g súlyú kúpokat kapva. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-22. példákban köztitermékek, míg a többi példában végtermékek előállítását ismertetjük. 1. példa 5 súly rész fémmagnéziumhoz 2,18 súlyrész 1,2-dibróm-etánt és — a reakció iniciálisa céljából — kis menynyiségű jódot adunk. Az így kapott keverékhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk 28 súlyrész 4-klór-l-metilpiperidin 180 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-on tartjuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 14 súlyrész 3-metil-benzonitril 90 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával még 1 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük és 75 súlyrész ammónium-klorid vizes oldatába öntjük. A vizes elegyet diizopropil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk, olajos maradékként 35 súlyrész mennyiségben (3- metil-fenil) -(1 -metil-4-piperidinil)-metanont kapva. Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségben vett, megfelelően helyettesített benzonitrilekből és 4-klór-l-metil-piperidinből kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő: (4-bróm-fenil)-(l-metil-4-piperidinil)-metanon maradékként, és (2-klór-fenil)-(l-metil-4-piperidinil)-metanon olajos maradékként. 2. példa 1 súlyrész fémmagnéziumhoz cseppenként hozzáadjuk 50 súlyrész l-bróm-2-metil-benzol 140 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát úgy, hogy közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még további 15 percen át forraljuk, majd a képződött Grignardkomplexet tartalmazó oldatot 10 °C-ra hűtjük. Ekkor a ehűtött oldathoz hozzáadjuk 30 súlyrész 1-fenilmetil-4-piperidinkarbonitril 70 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 40 súlyész ammónium-klorid 400 súlyrész vízzel készült oldalát adjuk hozzá. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 31 súlyrész mennyiségben olajos maradékként (2-metil-fenil)-(l-femlmetil-4-piperidinil)-metanont kapva. 3. példa 20 °C-on keverés közben 35 súlyrész (3-metil-fenil)(l-metil-4-piperidinil)-metanon, 1 súlyrész nátriumkarbonát és 225 súlyrész dimetil-benzol keverékéhez cseppenként hozzáadunk 22 súlyrész klórszénsav-etilősztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk, olajos maradékként 12 súlyrész mennyiségben 4-(3-metil-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etilészter kapva. Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelően helyettesített (1-metil- vagy l-fenilmetil-4-piperidinil)-metanon-származékokból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő: 4-(4-bróm-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etilészter maradékként, 4-(2-klór-benzoil) -1 -piperidinkarbonsav-etilészter olajos maradékként, és 4-(2-metil-benzoil) -1-piperidinkarbonsav-etilészter olajos maradékként. 4. példa Keverés közben 12 súlyrész 4-(3-metil-benzoil)-lpiperidinkarbonsav-etilészter és 225 súlyrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, 7,5 súlyrész (3-metil-fenil)-(4-piperidinil)-metanonhidrobromidot kapva. Az előzőekben ismertetett hidrolízises módszer szerint eljárva a 3. példában említett további piperidin-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
