184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 végzett N-alkilezése, majd egy így kapott (XXVIII) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletü piperidin-származékkal végzett N-alkilezése útján állíthatók elő. Mindkét N-alkilezési lépést önmagában ismert módon, az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetettek szerint hajtjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületek az U reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (XXIX) általános képletű piperidin-származék - amelynek képletében R, R8 és R9 jelentése a korábban megadott — egy (II) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezése útján állíthatók elő. Az itt használt (XXIX) általános képletű kiindulási vegyületek a 858 101 számú belga szabadalmi leírásból ismertek, illetve a V reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő, mégpedig úgy, hogy egy (XXX) általános képletű helyettesített piridint benzoil-kloriddal és egy (XXXI) általános képletű lH-indol-származékkal kondenzálunk, egy így kapott (XXXII) általános képletű dihidropiridin-származékot redukálunk például katalitikus hidrogénezés útján egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében, és végül egy így kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet bázikus közegben hidrolizálunk. Az (I) általános képletű végtermékek, a (XII) általános képletű köztitermékek és mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói értékes gyógyászati hatást mutatnak, mégpedig rendkívül hatásos szerotonin-antagonisták, és így felhasználhatók számos olyan megbetegedés kezelésére, amelynél a szerotonin képződése döntő jelentőségű. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatásosságát egyértelműen bizonyítják a következőkben ismertetésre kerülő farmakológiái kísérletek eredményei. Ezekben a kísérletekben tehát az (I) általános képletű vegyületeknek a szerotonin hatására kifejtett antagonista aktivitását vizsgáljuk. 1. kísérlet A szerotonin patkányok farokartériájára kifejtett hatásával szembeni antagonista aktivitás A kísérletsorozathoz 210—235 g súlyú éheztetett hím patkányok farokartériáját használjuk. Mindegyik artériából két, 5—6 cm hosszú és 2 mm vastag spirális metszetet készítünk, majd a metszeteket vízszintesen elhelyezzük olyan 100 ml-es szerv-fürdőbe, amely Krebs-Henseleitoldatot tartalmaz és az oldaton oxigén van átbuborékoltatva. Az artériás metszetek csaknem teljes összehúzódásait idézzük elő a fürdőhöz két percen át szerotoninból 40 ng/ml koncentrációjú dózist adagolva, illetve mindegyik adagolás között 10 perces időintervallumokat tartva. Az összehúzódás amplitúdóját a vizsgált hatóanyag beadagolása előtt és után öt perccel mérjük. A hatóanyag kimosása után a szerotonint még háromszor adagoljuk abból a célból, hogy lássuk: vajon az összehúzódás helyre áll-e és normalizálódik-e. Az 1. táblázat 1. oszlopában megadjuk néhány (I) általános képletű vegyületre a fenti kísérletben mért és ng/ml egységekben kifejezett EDS0 -értéket. A jelen esetben az ED50 alatt a vizsgált hatóanyagnak az a minimális koncentrációja értendő, amely az összehúzódás amplitúdóját a normál érték legalább 50%-ra csökkenti. 2. kísérlet Gyomorsérülési kísérletben kifejtett hatás a) A 48/80 jelzésű vegyület által okozott gyomorkárosodás A 48/80 jelzésű vegyület (4-metoxi-N-metil-benzetánamin és formaldehid koncentrációjakor kapott oligomerek keveréke) endogén szövetekből nagy hatásfokkal idézi elő érrendszerre hatásos aminok, például hisztamin és szerotonin kiválasztását. A 48/80 jelzésű vegyülettel injektálás útján kezelt patkányokon az érrendszer különböző részein a véráramlás egyenletes változást mutat: a fülek és a végtagok cianózisa a vegyület beinjektálását követő 5 percen belül szembetűnő; a patkányok 30 percen belül sokk következtében elhullanak. A sokk — amelyet a pusztulás követ - megelőzhető, ha a patkányokat előzetesen egy hagyományos H 1 antagonistával kezeljük. A gyomornedvkiválasztásra kifejtett serkentő hatás nem nyomódik el, úgy hogy a 48/80 jelzésű vegyülettel kezelt és a sokktól egy H 1 antagonistával végzett kezelés útján védett patkányokon az intenzív gyomormirigy-működés minden jele megmutatkozhat: a durva boncolás felfúvódott gyomrot mutat abnormális tartalommal, továbbá a nyálkahártyának az elroncsolódott mirigyeknek megfelelő területein durva élénkvörös foltok észlelhetők. Az ismert szerotonin-antagonisták közül számos vegyület, például az 1-metil-D-lizergsav(+)-1 -hidroxi-2-butilamid (Methysergide), 5-(l-metil-4- piperilidén)-5 H-dibenzo (a,d) cikloheptén (Cyproheptadine), Cinanserin, Mianserin, l-(4-fluor-fenil)-4-(4-piperidino-4-karb amoil-piperidino)-1 -butanon (Pipámperone), 4-fenil-8- [3-(4-fluor-benzoil)-propil] -1 -oxo-2,4,8-triazaspiro(4,5)dekán (Spiperone), Pizotifen és D-N-karboxidihidro-l-metil-lizergamin I benzilészter (Methergoline) teljesen megelőzik a fülek és a végtagok cianózisának, továbbá a gyomor mirigyterületei sérüléseinek és az ibnormális gyomorfelfúvódásnak a kialakulását. b) Kísérleti módszer 220—250 g súlyú Wistar-törzsbeli hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Víz ad libitum rendelkezésünkre áll. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, vizes közegű oldat vagy szuszpenzió formájában. Egy kontrollállat és egy „vak” (a kísérleti metódusra utalás) állat is kap a kísérleti vegyületből. Egy órával később mindegyik állatnak 2,5 mg/kg dózisban szubkután 2- hidroximetil-5 -(4-difenilmetil-1 -piperazinil-metil)-1 -metil-lH-benzimidazolt adunk be. Két órával a kísérleti vegyület beadása után mindegyik állatnak - kivéve a „vak” állatnak - 1 mg/kg dózisban intravénásán beinjektáljuk a 48/80 jelzésű vegyület vízzel frissen készült, 0,25 mg/ml koncentrációjú oldatát. Az injekció beadása után 5 perccel a kékesvörös elszíneződés (cianózis) intenzitását értékeljük, értékekként 0 (nincs elszíneződés), + (közepes elszíneződés) vagy ++ (intenzív elszíneződés) ikálaértékeket használva. A 48/80 jelzésű vegyület intravénás injektálása után 4 órával a patkányok fejét levágjuk, majd gyomrukat eltávolítjuk. Ezután a gyomrokat megvizsgáljuk felfúvódás, illetve tartalom (vér, folyadék, táplálék) vonatkozásában, ezt követően pedig alaposan kimossuk. A makroszkopikus sérüléseket 0, +, ++ és f++ skálaértékekkel értékeljük, ahol 0 a látható sérülések teljes hiányának, míg + + + olyan vöröses durvafelületű foltoknak felel meg, amelyek a mirigyi terület *öbb, mint a felét beborítják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
