184219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aggregációgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 215 2 À találmány tárgya eljárás vérlemezkék aggregációját gátló gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy 10-75 íúly% prosztaciklint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját 25—90 súly % imidazolszármazékkal és a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a természetben előforduló prosztaglandin-származék, a prosztaciklin vagy PGX és gyógyászatilag elfogadható sói jelentős szerepet játszanak az érrendszeri trombózis, gyomor- és bélrendszeri rendellenességek, értágulás és hörgőtágulás biológiai mechanizmusában. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy bizonyos enzimek és más, természetben előforduló anyagok jelentős szerepet játszanak a testszövetekben végbemenő, PGX képződéséhez vezető enzimes folyamatokban. E felismeréseink alapján új gyógyászati készítményt dolgoztunk ki érrendszeri trombózis, gyomor- és bélrendszeri rendellenességek, érszűkület és hörgőszűkület megelőzésére és kezelésére. A PGX számos testszövetben, köztük az érszövetekben, tüdőszövetekben és gyomorszövetekben halmozódik fel. A PGX biológiailag legjelentősebb szerepe az, hogy kis koncentrációban is gátolja a vérlemezkék aggregációját. A PGX képződéséhez és átalakulásához vezető folyamatok az élő szervezetekben feltevéseink szerint a következőképpen zajlanak le: sejfal-foszfolipoidok I (foszfolipáz-A2) arachidonsav és egyéb zsírsavak I (oxidáció) lipoid-peroxidok PGX-szintetáz PGX arachidonsav ^ (ciklo-oxigenáz) PGGj és PGH2 ^ (tromboxán-szintetáz) Tromboxán-Ai ▼ ^ Tromboxán-Bj 6-keto-PGF l0. Az arachidonsavból ciklo-oxigenáz enzim hatására képződő prosztaglandin-endoperoxidok (PGG2 és PGH2) a szervezetben PGX-szintetáz enzim hatására prosztaciklinné, illetve tromboxán-szintetáz enzim hatására tromboxán-A2-vé alakulnak. Az enzimes reakciók e két terméke közül a prosztaciklin (PGX) erős aggregációgátló hatással rendelkezik, míg a tromboxán-A2 elősegíti a vérlemezkék aggregációját. Ennek megfelelően a tromboxán-szintetáz enzim működésének gátlásával elősegíthetjük a PGX képződését, és ugyanakkor a tromboxán-A2 képződését is visszaszoríthatjuk. A zsírsavak (köztük az arachidonsav) a vérben oxidálódnak, és lipoid-peroxidokat képeznek. Ezek az anyagok gátolják a PGX-szintetáz enzim hatására végbemenő PGX-képződést. Antioxidáns hatású anyagok alkalmazásával minimumra szorítjuk vissza a lipoid-peroxidok képződését, következésképpen minimumra csökkenthetjük a PGX-szintetáz enzim működésének gátlását, vagyis elősegíthetjük az aggregációgátló hatású PGX képződését. A találmány tárgya tehát eljárás vérlemezkék aggregációját gátló, új gyógyászati készítmények előállítására. 2 A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a prosztaciklint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy imidazolszármazékkal és a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. 5 A készítményben a prosztaciklinnek vagy sójának a vérlemezkék aggregációját gátló hatása van; ezek az anyagok a már kialakult vérlemezke-aggregátumokat is feloldják, így a vérrögök lebontására is alkalmasak. A prosztaciklinnek és sóinak ez a tulajdonsága bejelentésünk 10 elsőbbségi napját követően számos publikációban nyilvánosságra került; ilyen például a Journal Science, Vol, 200, 52-54 (1978. április 7.). A prosztaciklint és sóit előállíthatjuk például a következő irodalmi helyeken ismertetett eljárások valamelyikével: J. Am. Chem. Soc. 15 99, 4182 (1977), Tetrahedron Letters 2805 (1977), Nature 763, 663 (1976). A találmányunk szerinti készítményben alkalmazott imidazolszármazék tromboxán-A2-szintetáz-inhibitor hatást fejt ki. Imidazolszármazékként előnyösen helyettesí- 20 teilen imidazolt vagy 1-metil-imidazolt és 4-[2-(lH-imidazol-1 -il)-etoxi] -benzoesavat alkalmazunk. A találmány szerinti készítményben alkalmazott tromboxán-szintetáz inhibitor megnöveli a prosztaciklin vérlemezkék aggregációját gátló hatását [Bertele és Gae- 25 tano, European Journal of Pharmacology, 86, 331—339 (1982)], azaz a készítmény szinergetikus hatású. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket előnyösen alkalmazhatjuk minden olyan kóros állapotban, amikor a vérlemezkék aggregációjának meg- 30 gátlására, a vérlemezkék aggregációkészségének csökkentésére, továbbá emlősök szervezetében a vérrögképződés megakadályozására vagy kezelésére van szükség. Az új készítményeket például a szívizom-infarktus megelőzésére és kezelésére, az operáció után fellépő trombózis 35 megelőzésére és kezelésére, az átültetett erek operáció utáni eltömődésének megakadályozására, az érelmeszesedés okozta rendellenességek kezelésére, továbbá az atherosclerosis, a lipémia okozta vérrögképződés és egyéb olyan klinikai állapotok kezelésére használhatjuk 40 fel, ahol a kórok a lipoid-egyensúly zavarával vagy a vér túl nagy mértékű zsírszintjével kapcsolatos. A találmány szerint előállított készítményeket továbbá vérhez, vérkészítményekhez, vérhelyettesítő folyadékokhoz és a testen kívüli keringtetésben vagy izolált 45 testrészek (például végtagok és szervek) perfundálásához felhasznált egyéb folyadékokhoz adhatjuk. A perfúziós folyadékokkal az anyatesthez kapcsolódó, az anyatesttől elválasztott és konzervált vagy átültetésre előkészített, továbbá az új testhez kapcsolódó testrészeket 50 egyaránt kezeljük. Az új készítményeket igen előnyösen alkalmazhatjuk a laboratóriumi állatokon (például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon vagy patkányokon) végrehajtott új szerv- és végtagátültetési k ísérletekben is. 55 Az új típusú kombinációs készítmény hatóanyagait előnyösen egyetlen gyógyszerkészítmény formájában adjuk be, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az egyes hatóanyagokat különálló készítmények formájában egyidejűleg vagy egymást követően adagoljuk. E készít- 60 mények a hatóanyagokat adott esetben gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazhatják. Az új típusú kombinációs készítményt emlősökön, köztük embereken a túlzott gyomorsav-szekréció vissza- 65 szorítására és szabályozására is felhasználhatjuk. Ebben
