184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 és egy nagyfelbontású csúcsot 615,1443-nál. A II jelű frakció trimetil-szilil származékának a tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 615,1437-nél. NMR abszorpciós sávok deutero-kloroformban az I frakcióra: 7,28, 5,60, 5,27, 4,65-3,80, 3,80, 3,69 és 2,70-1,11 delta. NMR abszorpciós sávok deutero-kloroformban a II frakcióra: 7,25, 5,55, 5,30, 4,72-3,90, 3,80, 3,69,3,66, 2,85-1,11 és 0,90delta. E) A C pont szerinti reakcióterméket átalakítottuk a D pont szerinti termékek keverékévé úgy, hogy a D pontban ismertetett eljárást követtük azzal a különbséggel, hogy elhagytuk az ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegygyel végzett kezelést. F) 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-PGFrmetilészter (XXVIII képletű vegyület) és 2,5- inter-o-fenilén-3,4-dinor-6 béta-PGI i - metilészter (XXVI képletű vegyület). A D pont szerinti termék I jelű frakciójának 70 mgját tartalmazó 6 ml metanolon keresztül 2—3 percen át nitrogént buborékoltattunk. Ezután körülbelül 7 csepp tributil-ón-kloridot csepegtettünk az oldatba, miközben folytattuk a nitrogén átbuborékoltatását további 2-3 percig. A kapott oldatot ezután nitrogénatmoszférában kevertük, és 5-10 perc alatt 70 mg nátrium-bór-hidridet adagoltunk hozzá. Az elegyet ezután 45 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 45 ml sóoldattal hígítottuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 25 ml sóoldattal mostuk, és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk, így a cím szerinti termékek nyers keverékét kaptuk, melyet ezután 2 ml etil-acetátban feloldottunk, és szilikagélen kromatografáltuk. Az eluálást metanol 1 %-os etil-acetátos oldatával végeztük, így 25 mg XXVIII képletű vegyületet és 11 mg XXVI képletű vegyületet nyertünk ki. A 2,5 -inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9 alfa-epoxi-9-dezoxi- PGF i-metilészter szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatakor az Rf értéke 5 %-os metanolt tartalmazó etil-acetátban 0,45. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma nagyfelbontású csúcsot mutat 560,3319-nél. NMR abszorpciós sávok: 7,25, 5,50, 5,1, 4,3—3,30, 3,78, 3,68, 2,75-1,10 és 0,90delta (deutero-kloroform oldószer). A 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-PGIrmetilészter szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során az Rf értéke 5 %-os metanolt tartalmazó etil-acetátban 0,40. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 560,3319-nél. NMR abszorpciós sávok: 7,25, 5,50, 4,6—3,75, 3,71, 3,67, 2,80, 2,75-1,10 és 0,90delta (deutero-kloroform oldószer). Ezzel párhuzamosan a D pont szerinti termék II jelű frakcióját a XXVI és XXVII képletű vegyületek előállítására használtuk fel az alábbiak szerint: A D pont szerinti termék II jelű frakciójából 70 mg-ot tartalmazó 3 ml metanolt 7 csepp tributil-ónnal és 70 mg nátrium-bór-hidriddel kezeltünk. A hozzáadagolást 1,5 óra alatt hajtottuk végre szobahőmérsékleten. Miután a terméket a fentiek szerint előállítottuk, a nyers termékek keverékét feloldottuk 2 ml diklór-metánban, és 10 g szilikagélen kromatografáltuk. Eluensként 15—100% acetont tartalmazó diklór-metánt alkalmaztunk. A 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9 alfa-epoxi-9-dezoxi- PGF ^metilészter szilikagélen végzett vékonyrétegkroma8 tográfiás vizsgálata során az Rf értéke 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátban 0,48. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy gyenge molekulaiont mutat 560- nál, valamint egy nagyfelbontású csúcsot 489,2504-nél. NMR abszorpciós sávok deutero-kloroformban: 7,25, 5,50, 4,45, 4,05, 3,65, 3,66, 2,80-1,0 és 0,90delta. G) 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGIi-metilészter (XXVII képletű vegyület), 1 g D pont szerinti termék (II jelű frakció) 60 ml toluollal készült oldatához 3 ml DBN-t adagoltunk. A kapott keveréket 40-45 °C-on kevertük 70 órán át. Ezalatt a reakciókeveréket szárítócső feltéttel védtük a levegő nedvességtartalmából eredő szennyeződések ellen. Ezt követően további 2 ml DBN-t adagoltunk a reakcióelegyhez, és a keverést és a melegítést még 26 órán keresztül folytattuk. Ezután a hőmérsékletet 80 °C-ra emeltük, és 4 órán át ezen az értéken tartottuk. Ekkorra a reakció befejeződött, a reakcióelegyet lehűtöttük, 50 ml toluollal hígítottuk, és 60 ml jéghideg vízzel mostuk. A mosáshoz használt vizet összegyűjtöttük, és 60 ml dietiléterrel extraháltuk, majd az éteres extraktumot 30 ml jéghideg vízzel mostuk, majd egyesítettük a toluolos oldattal. A szerves oldat nátrium-szulfát feletti szárítása, valamint csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 0,50 g sárga olajat kaptunk. Az olaj kromatografálását Skellysolve-B-ben 50% etil-acetátot tartalmazó oldattal töltött, 35 g szilikagélen végeztük. Eluensként Skellysolve-B-ben 50—100% etil-acetátot tartalmazó oldatot alkalmaztunk. így 0,41 g cím szerinti terméket nyertünk ki. Szilikagél vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 30% acetont tartalmazó metilénkloridban 0,24. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 558,3238-nél. Infravörös abszorpciós sávok: 3380, 1740, 1650, 1495, 1435, 1335, 1295, 1260, 1100, 1055, 1015, 965 és 775 cm 1. NMR abszorpciós sávok: 7,13—7,45, 5,84, 5,46-5,71, 5,12-5,30, 3,5-4,34, 3,65, 2,98, 0,67- 2,77 és 0,88delta. H) 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGF i 0,11 g G pont szerinti reakciótermék 2 ml metanollal készült oldatához 1 ml vizet és 0,10 g szilárd nátriumkarbonátot adtunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 19 órán át kevertük. A kapott keveréket kovafölddel szűrtük, és a leülepedett részt 10 ml metanollal mostuk. A szűrletet a metanol eltávolításáig csökkentett nyomáson pároltuk, ezután 1 ml IN kálium-biszulfáttal megsavanyítottuk. Ezt követően az elegyet 10 ml sóoldattal hígítottuk, és 45 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot sóoldattal mostuk, a szerves frakciókat összegyűjtöttük, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. 0,10 g sárga olajat kaptunk, melyet 1 ml 10% acetont tartalmazó diklór-metánban feloldottunk, és kromatografáltunk. A szilikagélt 10 g savval mostuk, és 10% acetont tartalmazó diklór-metánnal telítettük. Az eluens 10-40% acetontartalmú diklór-metán volt. 56 g cím szerinti terméket nyertünk ki. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke aceton, diklór-metán és ecetsav elegyében (30:70:2) 0,20. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 616,3457-nél. NMR abszorpciós sávok: 7,26, 5,73-6,19, 5,37— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
