184198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítására
1 184 198 2 ( ÍR,5S)-6,6-dime til-4-(R)-[(S)-ciano-(3’-fenoxí-fenil)metoxi]-3-oxa-biciklo (3.1.0)hexán-2-on és (lR,5S)-6,6- dimetil4(R)-[(R)-ciano-{3’-fenoxi-fenil)-metoxi]-3-oxabiciklo(3.1,0)hexán-2-on keveréke, ( 1 R,5S)-6,6-dimetíl-4(R)-[(S)-ciano-(3 ’-fenoxi-fenil)metoxi]-3-oxa-biciklo(3.1.0)hexán-2-on, és ( 1 R,5 S)-6,6-dime til-4(R)-[(R)-ciano-(3 ’-fenoxi-fenil)metoxi]-3-oxa-biciklo(3.1.0)hexán-2-on. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa S^u-Ciano-3-fenoxi-benzil-aikohol előállítása.. a) lépés ( 1 R,5 S)-6,6-Dimetil4(R)-[(S)-ciano-(3 -fenoxi-fenii)-metoxi]-3-oxa-biciklo(3.1.0)hexán-2-on és (ÍR,5Sj-6,6-dimetil-4(R)-[(R)-ciano-(3’-fenoxi-fenil)-metoxi]-3-oxa-biciklo(3.1 .Ojhexán-2-on ke verőkének előállítása 22,5 g R,S-a-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol, 9,46 g cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-lR-karbolakton és 0,15 g p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 1,33 ' 101 mbar nyomáson 80°C-ra melegítjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át ilyen körülmények között tartjuk, a képződő vizet desztillálás útján eltávolitva. Ezt követően a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, így a cím szerinti termékkeveréknek megfelelő nyers keveréket kapunk 30,7 g mennyiségben, amely szennyezésként főleg reagálatlan kiindulási anyagokat tartalmaz. Ezt a nyers keveréket a továbbiakban „A” keveréknek foguk nevezni. b) lépés (lR,5S)-6,6-Dimetil-4(R )-[(S)-ciano-{3’-fenoxi-fenil)-metoxi]-3-oxa-biciklo( 3.1.0 )hexán-2-on előállítása Az a) lépésben kapott „A” keveréket szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva. így 10,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 126 °C és optikai forgatóképessége (a)p° = —71° (c = 1%, benzol). Cirkuláris dikroizmus (diöxánban vizsgálva): Ae= -4,2 225 nm-nél (maximum), Ae = +0,39 287 nm-nél (maximum). Ibolyántúli spektrum etanolban: inflekció 226 nmnél (E’ = 319), inflekció 267 nm-nél (Ej = 52), inflekció 2^1 nm-nél (Ej = 56), maximum 276 nm-nél (Ej = 60) és inflekció 280 nm-nél (Ej = 48). Magmágneses rezonanciaspektrum (továbbiakban: NMR-spektrum) deuterokloroformban felvéve és p.p.m.ben megadva: 1,18-1,23 (a geminális metilcsoportok hidrogénjeire jellemző), 1,98-2,08 és 2,15-2,25 (a ciklopropilcsoport hidrogénjeire jellemző), 5,53-5,56 (a nitrilcsoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó hidrogénre és a 4-helyzetű hidrogénre jellemző) és 6,91-7,25 (az aromás mag hidrogénjeire jellemző). ej lépés A példa címadó vegyületének előállítása 100 ml dioxán és 50 ml víz elegyéhez hozzáadunk a b) lépésben kapott vegyületből 10 g-ot és 1 g p-toluolszulfcnsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk, ezután csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére betöményítjük és dietil-étert adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután keverjük, majd a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 9,5 g-nyi maradékot szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 6,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége (a)jj° = -16,5° - 1,5° (c =. 0,8%, benzol). NMR-spektrum deuterokloroformban felvéve és p.p.m.-ben kifejezve: 3,25 (alkoholos hidroxilcsoport hidrogénjére jellemző) és 5,42 (a nitrilcsoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó hidrogénre jellemző). 2. példa D-2-hopropil-2-(4-klór-fenil)-ecetsav-S--a-ciano-3-fenoxi-benzil-észter előállítása a) lépés L-2-Izopropil-2-(4-klór-fenil)-ecetsav-{+)-a-fenil-(etil-amin j-só előállítása 4 liter, 70 térfogat% vizet tartalmazó etanolhoz 250 g DL-2-izopropil-2-(4-klór-fenil)-ecetsavat adunk, majd keverést végzünk és ezután a kapott oldathoz 140 g (+-)a-fenil-etil-amint adunk. Ekkor csapadékkiválás figyelhető meg. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd annyi 70 térfogata^ vizet tartalmazó etanolt adunk hozzá, míg a kivált csapadék teljesen feloldódik (ehhez 3,25 liter oldószerre van szükség). Ezután a reakcióelegyet lassan lehűlni hagyjuk. Közel 65 °C-on kristályosodás kezdődik meg. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-on 48 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk. így 188,9 g mennyiségben a nyers cím szerinti sót kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége (ajf)° = +3,5° (c = 0,5%, metanol). A nyers terméket ezután tisztításnak vetjük alá úgy, hogy hozzáadjuk 4 liter, 70 térfogat% vizet tartalmazó etanolhoz, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és addig adunk hozzá ugyanilyen oldószert, míg a tisztítandó termék tökéletesen oldódik (ehhez 2 liter oldószerre van szükség). A kapott oldatot ezután 20 °C-ra lehűtjük, majd 20 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd mossuk és szárítjuk. így a 210 °C olvadáspontú (bomlik) tiszta cím szerinti sót kapjuk 147,9 g mennyiségben. Optikai forgatóképessége (a)p° = +4,5° (c = 0,8%, etanol). b) lépés D-2-Izopropil-2-(4-k!ór-fenil)-ecetsav- és DL-2-izopropil-2-(4-klór-femlj-ec.etsav keverék én ek elkiilön ítése Az a) lépésben ismertetett rezolválási és tisztítási műveleteknél kapott anyalúgot szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot 300 ml metilén-kloriddal szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz ezután keverés közben olyan mennyiségben adunk 2 n vizes sósavoldatot, míg pH-ja 1-ré áll be (ehhez közel 350 ml 2n sósavoldatra van szükség). Keverés után a reakcióelegyből a szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
