184196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino- 2-fenilacetamido)- 3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-monihidrátot tartalmazó készítmány előállítására
1 184 196 2 megvizsgáltuk a baktériumölő hatékonyságot (hatásos gátlóképesség) és az eredményeket a 10. ábrában szemléltetjük. Az előnyös összetétel az F) pontban megadott volt. 500 mg-os kombinált készítményt (A görbe) és két közönséges készítményt (250 mg, B görbe és 500 mg C görbe) közvetlenül étkezés után beadtuk 9, 8, illetve 5 betegnek, akik tünetmentesen baktériumokat ürítettek az Escherchia, Pseudomonas, Streptomyces, Klebsiella, Retigeralla és Enterobacter nemekbe tartozó különböző baktériumtörzsekből, és a baktériumok életképes sejtjeinek számát a kiválasztott vizeletben a perorális beadás után meghatározott időközökben (a 10. ábrán a P. O. betűkkel jelzett vastag nyü) szokásos módszerrel meghatároztuk és a 10. ábrán átlagértékként adtuk meg. Meg kell jegyeznünk, hogy a kombinált készítménynyel már a beadás után 22 órával gyakorlatilag teljes hatást értünk el, míg egyik szokásos készítmény sem volt alkalmas még csak részleges hatás kiváltására. A megfelelő vizsgálatokat a találmány szerinti készítmény szerinti előnyös tulajdonságainak meghatározására állatokon (kutyákon és nyulakon) is elvégeztük, de a készítmény biológiai hatékonysága ebben az esetben rendkívül gyenge volt. A felszívódás elhúzódása nem volt megállapítható és a beadott hatóanyag jelentős része az ürülékkel felszívódás előtt távozott, a vérszint nem növekedett és nem volt elnyújtott. Feltételezzük, hogy az állatokon való alkalmazás sikertelensége az állatok gyomor-bélrendszerének különbözőségében rejlik, különösen a felszívódási helyek és a bél hosszúsága eltérő. Ezért kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti készítmény kizárólag embereken alkalmazható. Az állatokkal végzett kísérletek részleteit sikertelenségük miatt itt nem is ismertetjük. A találmány szerinti készítmény por, szemcse, granulátum, mikrokapszula lehet, előnyösen egységnyi adag alakjában, például kapszulák, tabletták vagy granulátumok csík alakú buborék csomagolásban. Az egységnyi adagot tartalmazó készítményben a cefalexin mennyisége 50-2000 mg, előnyösen 500-1000 mg. ha a kívánt vérszint felnőtteknél 3,13 pg/ml-től 6,25 jug'ml-ig terjed. A találmány szerint előállított készítmény előnyei a következők: A) Számos baktériumtörzsnek a cefalexinnei szembeni ellenállóképessége hasonló módon függ az időtől, mint a találmány kidolgozása során használt törzseké, azaz a Staphylococcus aureus 209P törcsé és 9 egyéb törzsé, valamint 6 Escheria coli törzsé. így a találmány szerinti készítmény hatásosnak mondható számos olyan fertőzéses megbetegedés esetén, amelyek a szokásos cefalexinkészítményekkel nem voltak kezelhetők. így a találmány új utat nyit a cefalexin klinikai felhasználásához anélkül, hogy a kezelés és a rendelés módja változna. B) Másrészt a találmány szerinti készítmény lerövidíti a kezelési időt és a cefalexin szükséges mennyiségét, de a baktériumölő tulajdonság fennmarad, és a szokásos cefalexinkészítmények kedvezőtlen mellékhatásai is csökkenthetők. C) Ezenkívül elegendő a gyógyszert naponta két alkalommal 12 órás időközökben bevenni anélkül, hogy a hatás csökkenne, így a betegnek nem kell alvását megszakítania, ami a szokásos cefalexinkészítményeknél a napi 4, 6 órás időközökben történő bevételnél szükséges volt. D) Sz:.nos mellékhatás, például a cefalexinnek a gyomron ,'üó áthaladása miatt fellépő emésztési zavarok csokkenn.c. A talá lány szerinti készítmény előállítását a következő példa szemlélteti. Példa Szoka ss cefalexin-granulátum {(a) komponens] előállítására 117 g cefalexin, 270 g tejcukor és 97 g kukoricakernrr yítő keverékét összegyűljük 500 g, 8%-os keményíti pasztával és a keveréket hengeres granulálón granulálj! k, majd 1 óra hosszat 60 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumokat Fritzpatrick-féle malomban őröljük és szitáljuk. 0,7-1 mm szemcseméretű granulátumoka: kapunk. Az enterikus, bevont granulátumok [(b) komponens] ele állítására a fentiek szerint előállított, szokásos cefalexín-granulátumból 1000 g-ot 40 cm átmérőjű bevonóüsiben ismert módon 3500 g, 52 g metakrilsav-metilészter és metakrilsav kopolimerizátum (savszáma 300-330 mg kátiumhidroxid/g száraz súly; 5,5-6,5 pH tartományban oldódik) és 52 g talkum elegyét 1000 g-ban tartalmazó, etanoios oldattal vonjuk be. A permetezést 1,2 mm átmérőjű szórófejjel 5 g/sec sebességgel és 2 bar nyomáson végeztük. A permetezést több ízben 20 másodpercig megismételjük, majd a granulátumot 25 másodpercig 70 °C-on 8 m3/perc sebességű forró levegővel szárítjuk. Egységesen bevont granulátumokat kapunk. A bevont granulátumok és a szokásos cefalexinkész tmény antibiotikus hatékonyságát meghatározzuk a pontos keverési arány beállításához. 150 mg (hatékonyság alapján) szokásos cefalexingranulátumot és 350 mg (hatékonyság alapján) enterikus, bevont cefalexin granulál umot, amely ténylegesen 205, illetve 609 mg-nak felel m;g. összekeverünk és töltőgéppel buborékcsomagolással látjuk el. A megadott súlyarányú keverékből 125—125 mg-ot kemény zselatinkapszulákba is tölthetünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás hatóanyagként 7-(D-2-amino-2-fenil-acetainido)-3-metíi-3-cefem4-karbonsav-monohidiátot tartalmazó, részben késleltetett hatású, emberek kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy szemcsézett, gyomorban oldódó 7-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-meíil-3-cefem-4-karbonsav-monohidrátot — (a) komponens - és legalább 5,5 pH-értéken oldódó metakrilsav-polimerizátummal, előnyösen metilmetakrilát és metakrilsav monomerek 30:70—70:30 mólarányű kopolimerizátumával bevont 7-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-monohidrátot - (b) komponens — a hatóanyagra vonatkoztatva 15:85—60:40 súlyarányban, ami az első komponensben az összhatóanyag mennyiségének 15—60 s%-ának, a második komponensben az összhatóanyag mennyiségének 40—85 s%ának felel meg, adott esetben szokásos hordozó-, segédés/vagv adrdékanyagokkal kombinálunk, és szilárd gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (a ) és (b) komponens keverékét tablettává préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
