184196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino- 2-fenilacetamido)- 3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-monihidrátot tartalmazó készítmány előállítására
1 184 196 tococcus haemolyticus és Streptococcus pneumoniae törzsekkel meghatározott érték. Ez megerősíti azt, hogy a minimális gáílási koncentráció elnyújtott hatása nem valószínű és erre a célra valamilyen módszer kidolgozása szükséges. A cefalexin hatásának elnyúitására végzett kísérletek A fent ismertetett eredmények gondos mérlegelése alapján feltétlenül szükségesnek bizonyult a cefalexin elnyújtott hatásának biztosítása. Egy ilyen készítménynyel megvalósítható bizonyos fertőzéses betegségek biztonságos és hatásos klinikai kezelése. Habár kémiai (szerkezeti módosítás) és Fiziológiai (anyagcsere szabályozása probenecid egyidejű adagolásával) módszerekkel megpróbálták a hatást elnyújtani, ezek a klinikai gyakorlatban nem voltak felhasználhatók. Ezért egyetlen módszernek látszott az elhúzódó fet szívódás biztosítása farmakokinetikai módszerekkel. A) Időtől függő felszívódást biztosító cefalexinbevonat Elnyújtott leadású vagy lassan felszívódó készítmény kifejlesztésére négyfajta cefaiexingranulátumot etiicellulózzal úgy vontunk be, hogy a 0,5, 1,5, 2,5 és 3,5 órában 50%-a oldódjon az U. S. Pharmacopeia XIX. műben leírt készülékkel meghatározva (pH-értéke: 2,2 és 7,0; fordulatszám: 100). A bevont granulátumokat egészséges személyeknek adtuk be és meghatároztuk a vizelettel kiválasztott mennyiséget. A kísérletek eredményeiből az alábbi következtetések vonhatók le: a) az oldódás mindegyik granulátum esetén és mindegyik oldatban az időtől függött. Különböző pH-értékeknél csak kis eltérés mutatkozott. b) A gyógyszer diffúziójának megnehezítésével a bevonórétegen keresztül az oldódás csökkent. c) Csak kis időkülönbségek jelentkeztek a vizeletkiválasztásnál, de lényeges különbségek voltak a kiválasztott mennyiségben, és ez összefüggésbe hozható a granulátumok bevonatával. d) A vizelettel kiválasztott mennyiség csökken a bevonórétegek vastagságának növekedésével, más szóval minél jobban elhúzódott a réteg következtében az oldódás, annál jobban csökkent a vizeletben kiválasztott mennyiség. A részletes eredményeket terjedelmességük mialt itt nem ismertetjük. Ismeretes, hogy a cefalexin főleg a vékonybél felső részén szívódik fel (duodenum és jejunum: J. S. Wells és munkatársai, Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 489, 1968). A megállapított tények és az előbbi ismeret megfontolása azt sugallja, hogy az ilyen jellegű készítmény biológiai hatékonysága rendkívül gyenge még akkor is, ha a bevonóréteg vastagsága elegendő az abszorpció és felszívódás elnyújtására. Nevezetesen megállapítottuk, hogy nyújtott hatású készítmény nem valósítható meg pH-tól független bevonóréteggel a lebomlás megnyújtására, azaz bármilyen, időtől függő bevonat nem alkalmas fertőzéses megbetegedések hatásos kezeléséhez. A gyógyszer fennmaradó része a bevont granulátumokból csak a bélrendszer felső szakasza után oldódik, és a széklettel hatástalanul távozik. B) pH-értéktől függő bevonat Jelen találmány két feltalálójának korábbi munkája alapján [H. Maekawa és munkatársai, Yakuzaigaku,30(2) 94-101 és 102-110 (1970) közleményükben ismertetik, hogy közvetlenül táplálkozás után bevett külsőleg befont granulátumok folyamatosan és fokozatosan a gyomorból néhány óra alatt a felső bélrendszerbe távoznak, és itt a granulátumok gyorsan szétesnek] további farmakokinetikai vizsgálatokat végeztünk elnyújtott hatású cefalexin készítmény előállítására, és ezeknek a kísérletekben pH-tól függő réteggel vontuk be a cefalexingmnulátumokat és ezeket vizsgáltuk. 4. Kísérlet (4A és 4B ábra) Bevonó anyagként, amely lúgos közegben, azaz a bélrendszerben oldódik, hídroxípropíímetilceliulóz-ftalátot (HPMCP), Eudragit L-t és Eudragií S-t (metilmetakrilát és metakrilsav kopolimeijéből készült bevonó anyag védjegye) használtunk. A külső bevonatokat oldódási pH-értékükkel jellemeztük. Ez az a pH-ért.ék, amelynél vagy amely fölött a réteg gyorsan oldódik és a bevont készítmény szétesik (4A. ábra). Háromfajta bevont granulátumot állítottunk elő közönséges granulátumnak HPMC‘P-vel, Eudragit L-lel és S-sel történő bevonásával, amelyek 5,0, 6,0 és 7,0 pH- értékeknél - ezek jelölése E, F és G - oldódtak. A különböző pH-értékű puffer-oldatokban való oldódást és embereknél a vizelettel kiválasztott mennyiség időtől való függését a korábban ismertetett módon határoztuk meg. és a kapott eredményeket a 4A és 4B ábra szemlélteti. Eredmények (4B ábra) a) A 6 pH-érték körül oldódó F granulátum esetén az idő függvényében a vizelettel kiválasztott mennyiség csúcsértéke körülbelül 5 órával a beadás után van. b) A vizeletből a gyógyszer jelentős része (körülbelül 83%-a) kimutatható, és ez kielégítő felszívódásra és kiválasztásra utal. c) A G granulátum (oldódási pH 7 körül) csúcsa 9 órával a beadás után van, de a vizelettel kiválasztott mennyiség jelentősen csökkent. rí) Az 5 pll-crlék körül oldódó E granulátum görbéje viszonylag gyorsan növekszik, majd gyorsan csökken. e) Az utóbbi kettő egyike sem látszott alkalmasnak elnyújtott hatású cefalexinkészítmény előállításához. f) Ezekben az esetekben a bevonórétegek vastagságának csekély szerepe volt a szétesés sebességében a bevonóréteg időtől függő tulajdonságaihoz képest. Az eredmények szerint az optimális oldódás 5,5 és 6,5 pH-érték között, előnyösen 6 pH-érték körül van és i t a vérszint megfelelő hosszú ideig kielégítően magas szinten van és a biológiai hatékonyság is meglehetősen magas. C) A cefalexin vei szintje az előnyös készítmény hatására Az előbbi előnyös készítmény beadásával elérhető vérszint megállapítására kísérleteket végeztünk, amelyek 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
