184196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino- 2-fenilacetamido)- 3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-monihidrátot tartalmazó készítmány előállítására
1 184 196 2 sága és biztonsága kielégítő, a beteg számára előnyösebb, mivel es'.k naponta kétszer, 12 órás időközökben kell bevennie éi a betegnek alvását ezért nem kell megszakítania. Azt találtuk, hogy a szükséges cefalexin vérszint megfelelő ideig fenntartható, ha olyan cefalexinkészítményt alkalmaznak, amely egy gyomorban oldódó és egy, a hatóanyagot íassan leadó cefalexinkomponenst meghatározott súlyt ányban tartalmaz. A találn, ny tárgya tehát eljárás hatóanyagként cefalexint tar ümazó, részben késleltetett hatású perorális gyógyszerki .zítmény előállítására, amelynek lényege, hogy (a) szemesé; ett, gyomorban oldódó cefalexint és (b) legalább 5,5 pH-értéken oldódó metakriisav-polimerizátumnal, előnyösen metilmetakrilát és metakrilsav mo'omerek 30:70—70:30 mólarányú kopolimerizátiinával bevont cefalexint a hatóanyagra vonatkoztatva 15:85-60:40 súlyarányban, ami az e ső komponensben az összhatóanyag menynyisége 15-10 s%-ának, a második komponensben az összhatóany; ; mennyisége 40-85 s%-ának felel meg, adott esetben szokásos hordozó-, segéd- és/vagy adalékanyagokkal kombinálunk. A keveréket kötőszerrel együtt előnyösen tablettákká préseljük. A találmány szerinti készítmény (1) 15—60%, célszerűen 20—50%, előnyösen 25—40%, elsősorban 30% cefalexint tartalmaz a hatékony összcefalexinre számítva az (a) komponensben; (2) 40-85%, célszerűen 50—80%, előnyösen 60-75%, elsősorban 70% cefalexint tartalmaz a hatékony összcefalexinre számítva a (b) komponensben; (3) valamint adott esetben szokásos hordozó-, segédés/vagy adalékanyagot tartalmaz. Míg a -2 030 501 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban az egyéb anyagok mellett bevonatként ajánlott metil- és etil(met)akrilát és trimetilmetakriletil-ammóniumklorid kopolimerizátumnak (Eudragit retard S) bizonyos permeabilitása van, a találmány szerint a (b) komponens bevonására alkalmazott, legalább 5,5 pH-értéken oldódó metakrilsav polimerizátumnak nincs permeabilitása. Az ismert bevonatot kizárólag elnyújtott hatású gyógyszerkészítmények bevonására javasolják; a találmány szerint alkalmazott polimerizátumot ilyen célra nem ajánlják. Az (1) és (2) cefalexinkészítmény mind granulátum, mind por alakjában elkészíthető. Ha elsősorban a (2) készítményt bevonatos alakban állítjuk elő, úgy előnyös az egyes részecskéken kialakítani a bevonatot. így orális adagolás esetén a hatóanyag bevonattal ellátva kerül a gyomorba. A találmány szerint előállított készítmény egységnyi adagként kapszula vagy tabletta lehet, amely a két cefalexinkészítményt az (1) és (2) alatt megadott aranyban tartalmazza. Az egységnyi adag meghatározás egyszeri előírt adagot vagy ennek egy részét jelenti. Az enterális, bevont szemcsék alkalmas kötőanyaggal tablettákká préselhetők. Ebben az esetben a szemcsék bevonata részben megtörik és a cefalexin mag szabaddá válik, majd a gyomornedvben szétesve a cefalexin egy része, általában a teljes tabletta 25-40%^a, diffundál, de a szemcsék fennmaradó, bevont része fokozatosan a bélrendszerbejut. A találmány szerinti készítménnyel bakteriális fertőzések küzdhetők le a szemcsézett cefalexinkészítmény és a bevont cefalexinkészítmény hatásos mennyiségének előnyösen a fent megadott (1) és (2) arányban történő beadásával. \ szemcsézett cefalexinkészítmény meghatározás bármely, a gyógyászatban szokásosan használt, gyors haíóanyag-ieadású cefalexinkészítményt jelent. Ez általában kristályos, porított kristályos, granulált vagy szemcsés cefalexin lehet kívánt esetben gyógyszerészeti hordozóvagy adalékanyaggal vagy hasonló segédanyaggal. Ezenkívül a gyomomedvben oldódó réteggel is be lehet vonva. Az ábrák szemléltetik a találmány szerinti cefalexinkészítmény hatékonyságát és előnyeit. Az 1. és 2. ábra szemlélteti grafikusan a cefalexin in vitro baktériumellenes hatását a behatási idő függvényében. A 2. ábrán a vonalkázott terület jelöli a cefalexin beadási szintjét és időtartamát. A 3. ábra grafikonja embernél a cefalexin vérszintjét mutatja az idő függvényében közönséges készítmény perorális beadása esetén. A 4A. ábra grafikonja három különböző pH-értéknél oldódó bevont granulátum oldódását szemlélteti egy órán belül. A 4B. ábra az előző készítmények beadása esetén a vizelettel kiválasztott mennyiséget szemlélteti. Az 5. ábra a 3. ábrához hasonló módon a bevont készítmény vérszintjét mutatja az idő függvényében. A 6. ábrán feltüntetett grafikon a 3. és 5. ábra metszéspontjait összegezi, és 1 mg cefalexin hatékonyságának megfelelő vérszintet mutatja, amelyet matematikai modellel határoztunk meg. A 7A., 7B. és 7C. ábra grafikonja a 6. ábrából származik, és az állandó gátlási hatás idejét mutatja különböző keverési arányok esetén. A 8. ábra A és B görbéket tartalmaz, az előbbi a hatékony vérszint időtartamát, az utóbbi a hatékony vérszint eléréséhez szükséges időt mutatja a közönséges és a nyújtott hatású készítmény különböző arányú kombinációjának beadása esetén. A 9. és 9A. ábra a vérszint változását mutatja az előnyös összetételű kombinált készítmény esetén a beadás után összehasonlítva a közönséges készítménnyel ismételt beadás esetén. A 10. ábra az életképes baktériumsejtek számának változását mutatja tünetmentes, baktériumot ürítő betegek vizeletében három különböző cefalexinkészítmény beadása esetén. Az eddig uralkodó felfogással szemben, amelynek lényege, hogy egy antibiotikumnak baktériumellenes hatása koncentrációjával arányos vagy legalábbis a koncentráció a felszívódási időhöz igazodik, a cefalexinnel kapcsolatban baktériumfejiődést gátló vizsgálatok során, jellegzetesen az 1. és 2. ábrán összegzett eredmények alapján sajátos tényeket állapítottunk meg, amelyek az alábbiak. a) A cefalexin felszívódásának több mint három óra hosszat kell tartania, hogy Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) életképes sejtjeinek számát csökkentse. A cefalexin minimális gátlási koncentrációja (MIC) ezzel a törzzsel szemben 3,13 pg/ml, a Japán Gyógyszerészeti Társaság módszerével meghatározva. b) A baktériumokat 3,13 pg/ml cefalexin hatásának ’egfeljebb 3 óra hosszat kitéve lényegesen kevésbé haté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
