184189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-helyzetben szubsztituált pregnánszármazékok előállítására
1 184 189 2 11. példa 5 g 17a-hidroxi-19-nor4-pregnén-3,20-diont az 1. a) példában leírt körülmények között formaldehid-dietilacetállal reagáltatunk, feldolgozzuk, így 69—71 °C olvadáspontú 17a-(etoxi-metoxi)-l 9-nor4-pregnén-3,20- diont kapunk. 12. példa 5 g 17a-hidroxi-19-nor-4-pregnén-3,20-dion t az 1. a) példában leírt körülmények között formaldehid-dipropila ce tállal reagáltatunk, feldolgozzuk, így 97—99 °C olvadáspontú 17a-(propoxi-metoxi)-19-nor4-pregnén-3,20- diont kapunk. 13. példa 50 g 21-acetoxi-17a-hidroxi4-pregnén-3,20-diont 600 ml formáldehid-dietil-acetállal és 600 ml diklór-metánnal szuszpendálunk, és —30 °C -40 °C közé hűtjük. Keverés közben 75 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld keverékét szórjuk bele, és 30 órán át —30°C-on keverhetjük. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. Az oldószer eldesztillálása után metanollal még egyszer bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 35,9 g 21-acetoxi-17a-(etoxi-metoxi)4- pregnén-3,20-diont kapunk, amely néhányszor! átkristályosítás után 137-139 °C-on olvad. 14. példa 25 g 21-acetoxi-17oí-hidroxi4-pregnén-3,20-diont 200 ml formaldehid-dipropil-acetállal és 320 ml diklórmetánnal szuszpendálunk, és —20 °C-ra lehűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 49,3 g foszfor-pentoxid cs 97 g kovaföld keverékét, és 22 órát kevertetjük -20 °C-on. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. A diklór-metánt vákuumban eldesztilláljuk, és a formaldehid-dipropil-acetálos fázist a levált olajról leöntjük. A többi oldószer vákuumban való eldesztillálása után 19 g 21 -acetoxi-17a-(propoxi-metoxi)4-pregnén—3,20-díon kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 145-147 °C. 15. példa 50 g 21 acetoxi-17a-hidroxi4-pregnén-3,20-diont 500 ml formaldehíd-dibutíl-acetállal és 500 ml díklórmetánnal szuszpendálunk, és -35 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 74 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld keverékét, és 30 órát kevertetjük —35 °C-on. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. A diklór-metánt vákuumban eldesztilláljuk, és a levált olajról leöntjük a formaldehid-dibutil-acetálos fázist. A többi oldószer vákuumban való eldesztillálása után 38,7 g 21-acetoxi-17a-(butoxi-metoxi)4-pregnén-3,20- dion kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 123,5-124,5 °C. 16. példa 10,60 g 21-acetoxi-6a-fluor-l 7a-hidroxi-4-pregncii-3,20-diont feloldunk 265 ml diklór-metán és 47,7 ml formaldehid-dimetil-acetál elegyében. Apránként hozzáadjuk 7,95 g foszfor-pentoxid és 15,0 g kovaföld keverékét, és az elegyet 90 percig kevertetjük nitrogéngázban szobahőmérsékleten. Az oldatot megszűrjük, és 2,1 ml trietii-aminnal elegyítjük. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 7,6 g 21 -acetoxi-6a-fluor-17a-(metoxi-metoxi)-4-pregnén-3,20- -diont kapunk, amelynek olvadáspontja 161-167 °C. 17. példa a) 43 g 3(3,2 l-diacetoxi-17a-hidroxi-16(3-metil-5-pregnén-20-ont 800 ml formaldehid-dimetil-acetálban oldunk, és —15 °C-ra hűtjük. Apránként hozzáadjuk 43 g foszfor-pentoxid és 86 g kovaföld keverékét, és az eiegyet 15 órán át kevertetjük körülbelül —15 °C-on. Az oldatot megszüljük, trietii-aminnal semlegesítjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 31,5 g 3(3,21-diacetoxi-l 7a(metoxi-metoxi)-16/?-metil-5-pregnén-2Q-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 117—118 °C, b) Az 1. b) példa szerint Flavobacterium dehidrogenans ATCC 13 930 oltókultúrát és tenyészetet készítünk. A tenyészethez a 7. órában hozzáadjuk 0,2g 3(3,21 -d í a ce toxi-17a-(metoxi-metoxi)-16(3-metil-5-pregtién-20-on 4 ml dimetil-formamiddal készült steril oldatát, és további 65 órán át rázatjuk. A befejezett fermentálás után a tenyészetet az 1. b) példában leírtak szerint feldolgozzuk, így 163 mg 21-hidroxi- 17a-(metoxi-metoxi)-16/3-metil4-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 126(128-129 °C. 18. példa. a) 38,85 g 21-acetoxi-17o-hidroxi4-pregnén-3,20- diont 235 ml formaldehid-diizopropil-acetállal és 500 ml diklór-metánnal kevertetünk, és —20 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 75 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld elegyét, és 20 órán át -20 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet megszüljük, diklór-metánnal utánamossuk, és trietii-aminnal pH9-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk. Az oldatot félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, kovaföldön átszívatjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéien toluol-etilaceíát-eleggyel kromátografáljuk. így 35,8 g 21-acetoxi-17a-(izopropoximetoxi)4-pregnén-3,20-diont kapunk, amely pentánnal kristályosítva 111 - l 17 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képle tű szteroidok előállítására - ahol X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése metiléncsoport vagy d-metil-metiléncsoport; R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport; vagy Rí és R2 együtt tetrametiléncsoportot alkot, ha Y jelentése hidroxil- vagy alkanoiloxicsoport — azzal jellemezve, hogy egy II. vagy III. általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
