184189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-helyzetben szubsztituált pregnánszármazékok előállítására
1 m 189 2 A találmány tárgya eljárás I. általános képle tű — ahol X jelentése hidrogénatom vagy íluoratom; Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; V jelentése metiléncsoport vagy 0-metiJ-metiléncsoport; Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R2 együtt tetrametiléncsoportot alkot, ha Y jelentése hidroxil- vagy alkanoiloxicsoport - szubsztituált pregnánszármazékok előállítására. Ismeretes, hogy gyulladásgátló hatású 110-hidroxíszteroidokat (így például a következő kortikoidokat: hidrokortizont, prednizolont, dexametazont, betametazont, prednilident, triamnicolont, fluocinolont vagy flurandrenolont) nagyon költséges négylépéses parciális szintézissel állítanak elő természetes eredetű szteroidok - ból (így dioszgeninból), amelyek egyre nehezebben szerezhetők be elegendő mennyiségben. Az említett vegyületek négylépéses szintézisén belül a 11/3-helyzetű hidroxilcsoportnak a szteroidvázba való mikrobiológiai bevitele rendszerint a legköltségesebb és legveszteségesebb szintézislépés. 1966-ban kidolgoztak egy eljárást, amelynek segítségével a pregnánsorba tartozó 1 l-dezoxi-17a-hidroxiszteroidok 11/3-helyzetben végzett hidroxilezésének hozama jelentősen növelhető, amennyiben a 17a-hidroxilcsoportot észterezik, majd a Curvularia fajhoz tartozó gombák segítségével hidroxilezik, és a kapott; 1 lß-hidroxi-17a-aciloxi-szteroidokat elszappanosítják (1 618 599 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A 17-helyzetű hidroxilcsoport acilezése azonban meglehetősen költséges, és az elért hozamok gyakran nem kielégítőek. A ll/3-hidroxi-17a-aciloxi-szteroidok hidrolízise is nehézkes, mivel többnyire melléktermékek keletkeznek, és ezért a kapott termékek költséges és veszteséges tisztítása szükséges, hogy ezek megfeleljenek a gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott tisztasági követelményeknek. Azt találtuk, hogy a szteroidok llß-helyzetben végzett hidroxilezésére szolgáló eljárás lényegesen megjavítható, ha mikrobiológiai átalakításra a 1 l-dezoxi-17a-acíloxi-szteroidok helyett kiindulási anyagokként I. általános képletű szteroidokat használunk. Az I. általános képletű szteroidok képletében az R,, illetve R2 alkilcsoportok alatt 1—6 szénatomos, illetve 1—4 szénatomos — előnyösen egyenesláncú — alkilcsoportokat értünk. Alkalmas R! vagy R2 alkilcsoport például a propilcsoport, a butilcsoport, az izopropilcsoport, a szék-butilcsoport és különösen a metilcsoport és az etilcsoport. Az I. általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II. vagy III. általános képletű szteroidot - ahol X, V és Z az előbb megadott jelentésűek, Y’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport, és R3 jelentése 1-6 szén atomos alkanoilcsoport - egy IV. általános képletű acetállal — ahol Rí és R2 az előbb megadott jelentésű — vagy egy V. általános képletű viniléterrel — ahol Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy Rügyei együtt trime filmcsoportot jelent, ha Y jelentése alkanoiloxicsoport — reagáltatunk, majd a III. általános képletű kiindulási anyagokat a Flavobacterium dehydrogenans species, előnyösen a Flavobacterium dehidrogenans ATCC 13 930 tenyészetével reagáltatva elszappanosítjuk, oxidáljuk és izomerizáljuk. Az acetizálást ismert körülmények között végezhetjük (Synthesis, 1975,2786; J. Chem. Soc. (C) 1974,431 és J. Am. Chem. Soc. 74, 1239 (1952)]. A II. vagy III. általános képletű szteroidokat példáulegy IV. általános képletű acetállal savas katalizátorok, így például perklórsav, p-toluolszulfonsav vagy célszerűen foszfor-pentoxid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül nagy iners oldószerek (kloroform, diklór-metán, szén-tetraklorid, tetrakior-etán, tcluol, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.) jelenlétében végezzük. A reakció során a hőmérsékletet általában — 20 °C-tól +50 °C-ig terjedő tartományban tartjuk, és a reakció különösen olyan I. általános képletű szteroidok előállítására alkalmas, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. A II. vagy III. általános képletű szteroidok valamilyen V általános képletű vinil-éterrel is reagáítathatók. Ezt a reakciót előnyösen az előbb említett iners oldószerek valamelyikében savas katalizátorok (perklórsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav stb.) hozzáadásával végezzük. A reakció során a hőmérsékletet előnyösen szobahőmérséklettől —20 °C-ig, illetve 100 °C-ig terjedő tarte mányon belül tartjuk. Optimális kitermelés elérése céljából ajánlatos, ha a reakcióparamétereket az előkísérletekben változtatjuk. A szakember részére nem volt előre látható, hogy a tercier- és emellett szférikusán gátolt 17a-hidroxil-csoportok a II. vagy III. általános képletű szteroidokban gyakorlatilag kvantitative acetalizálhatók. Az eljárás szerint kapott termékek azután a 1 ^-helyzetben a 110-hidroxi-17a-aciloxi-szteroidok előállítására ismert körülmények között (1 618 599 sz. német szövetségi köztársaságbelí szabadalmi leírás) hidroxilezhetők. A hidroxilezés után a 17-helyzetű ecetálcsoport gyakorlatilag kvantitative lehasítható. A hasítást olyan körülmények között végezzük, ar.úlyeneket acetálok hidrolízisére vagy alkoholízisére szokás alkalmazni. Így például a vegyületeket hasíthatjuk oly módon, hogy valamilyen rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban, vagy valamilyen vizes szt rves oldószerben, így glikol-monometil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dime til-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, acetonban valamilyen ásványi savval, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsawal, valamilyen szulfonsawal, így p-toluolszulfonsawal, valamilyen erősen savas ka bonsavval, így hangyasavval, ecetsavval, triíluor-ecetsawal, savas ioncserélővel vagy valamilyen Lewis-sawal, íg> bór-trifluoríddal, cink(II)-kloriddal, cink(II)-bromidda! vagy titán-tetrakloriddal reagáltatjuk. Az I. általános képletű új vegyületek azonban nemcsak értékes köztitermékek, hanem ezenkívül jó farmakofógíai hatásuk is van, amely gyakran felülmúlja a II. általános képletű 17a-hidroxi-vegyületek, illetve ezek észtereinek ilyen hatását, és gyakran kitűnnek a kívánt hatás és a nemkívánt mellékhatások kedvező megoszlásával. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
