184188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-szubsztituált- 5-hidroxi- 1H-imidazol-4-karboxamid-származékok előállítására
1 2 84 148 A találmány tárgya eljárás új 2-szubsztituált-5-hi< •. roxi-1 H-imidazol-4-karboxamid -származék ok előáll < tására. Vizsgálataink szerint ezek a vegyületek haszno; rákellenes és immunostimuláns aktivitást mutatnak. A találmány szerinti 2-szubsztítuált-5-hidroxi-l H-imi 5 dazol-4-karboxamid-származékok i. általános képle tű vegyietek, ahol R jelentése valamely 2—17 szénaíomos alkilcsopcrt, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, i-adarnanti!-cscport, piridilcsoport, piridin-N-oxid-, difenilmetilcso- 1 port, adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy 1—3 szénatomos aikoxicsoporttal szubsztítuált benzilcsoport, vagy adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, í—3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos aikoxicsoporttal, 15 karboxilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttaí, fenoxíkarboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, N-fenil-karbarnoil-csoportíal, N-adamantilkarbamoil-csoportíal, benzoilaminocsoporttal, trífluormetilcsoporttal, 1-adamanííloxi-csoporttal vág}' ben- 20 zoiloxicsoporttaí szubsztítuált fenilcsoport. A „2-17 szénatomos alkilcsoporí ” oly egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, mely 2—17 szénatomot tartalmaz, mint például az etil-, n-propil-, izoprcpil-, n-butil-, ízo-butil-, terc-butÜ- vagy az n-hepta- 25 decií-csoport. A „3—7 szénatomos cikloalkilcsoport” jelentése oly cikloalkilcsoport, amely 3-7 szénatomot tartalmaz, mint például a dklopropíl-, ciklobutíl-, ciklo penti!-, ciklohexil- vág}' cikloheptilcsoport. A „haíogénatom” jelentése fluor-, klór-, brótn- vagy jódatom. Az 30 „1-3 szénatomos alkílcsoport” jelentése valamely 1—3 szénatomot tartalmazó alkílcsoport, mint például a metíl-, etil-, n propil- vagy izopropücsoport. Az „1-3 szénatomos alkoxícsoport” jelentése valamely 1 —3 szénatomot tartalmazó alkoxícsoport, mint például a met- 35 oxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxícscport. A ,,2 4 szénatomos alkoxíkarbonöcsoport'' jelentése például etoxíkarbonil-, n-propoxíkarbonli- vagy izo-propoxí-karbonil-csoport. A jelen találmány szerinti í. általános képleíű ve gyű- 40 letek, valamely li. általános képletfl hnídoészter-számiazéknak, mely általános képletben R jelentése a fenti és Y jelentése valamely rövídszénláncú alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy benzíltiocsoport, 45 vagy ezek sóinak a-aminomah mamiddal való re agái tatásával állíthatók elő. A reakció kivitelezésénél előnyős egy oldószert alkalmazni, bár a reakció oldószer nélkül is simán végbemegy, A reakciónál megfelelően alkalmazható oldószerek 50 például a következők: alkoholok, mint például a meülalkohol vagy etilalkohol; éterek, mint például az etiléter, íeírahídrofurán, dioxán vagy a dimetoxíetán; aromás szénhidrogének, mint pékiául a benzol, toluol vagy xiiol; klórozott rcvidszéniáncú alifás szénhidrogének, mint pél- 55 dául a széntetraklorid, kloroform, diklórmetán vagy a diklóretán; és más szerves oldószerek, mint például a dímetilforrnamid, acetonitríl, dímetilszulfoxíd, vagy az acetamid. Ezek közűi az oldószerek közű! legelőnyösebbek az alkoholok. 80 A reakció kivitelezése előnyösen O’Ccs 10Ü°C közötti hőmérsékleten történik. A szóban forgó eljárásnál különösen alkalmas azokat a II. általános képletö írni d oé szí e r -sz ár mázé kokat alkalmazni, melyeknél Y jelentése valamely rövidszéniáncú alkoxícsoport. A II. általános képleíű imido-észter-származékok sói közül előnyösen a hidrokloridok alkalmazhatók. Általában az imidoészter-származékok, valamint ezek sói egyaránt felhasználhatók az eljárásnál, azonban ha olyan I. általános képletö imidazol-származékot állítunk elő, melynél R jelentése piridilcsoport, piridin-N-oxid-csoport. vág}’ egy elektron-vonzó csoporttal, mint például nitrocsoporttal szubsztítuált fenilcsoport, akkor a reakciónál a szabad imidoészter-származékot használjuk. Ha a szabad II. általános képletö imidoészter-származékot alkalmazzuk, akkor a reakció során felszabaduló ammónia semlegesítése céljából a reakciót sav jelenlétében végezzük. Az imidoészter-származékok sóit a megfelelő nitriiszármazékokból szokásos módon állítjuk elő. A szabad imidoészter-származékok Schaefer és társai által ismertetett eljárással [Fred. C. Schaefer et al., J. Org. Chem., 20, 412 (1961)] állíthatók elő. Ha az így nyert szabad imidoészter-származékot izolálás nélkül használjuk fel, akkor nagyobb mennyiségi* sav szükséges a reakció során felszabaduló ammónia és a szabad imidoészter-származék előállításánál felhasznált nátriummetoxid semlegesítésére. Ennél az eljárásnál alkalmazhatók szerves savak, mint például ecetsav, vagy valamely axilszulfonsav (például ptofuolszulfonsav, benz.oiszu!fonsav) és szervetlen savak, mint például sósav vagy kénsav. A találmány szerinti I. általános képletö vegyületek előállíthatók még az a-amínomalonamidnak valamely III. általános képletö orto-észter-származékkal, mely általános képletben R jelentése a fenti és Z jelentése valamely rövídszénláncú alkílcsoport, való reakciójával. Ez a reakció a II. általános képleíű imidoészter-származékok vág}’ ezek sóinak reakciókörülményeihez hasonló körülmények között megy végbe. A reakció végrehajtható 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a fentiekben már leírt oldószereket alkalmazva. A reakció kivitelezése szempontjából azonban előnyős, ha ezt egy katalizátor, mint például a fentiekben leírt savak jelenlétében végezzük. A reakciónál előnyösen azokat a III. általános képletö orto-észter-származékokat alkalmazzuk, mely származékoknál a Z jelentése metil- vagy etílesoport. Az I. általános képletö vegyieteknél, melyeknél R jelentése hidroxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport, az I. általános képletö vegyieteknek, melyeknél R jelentése benzoüoxícsoporttal szubsztítuált fenilcsoport, metilalkohollal nátriummetoxid jelenlétében történő afkchoíízisével állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek szokásos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy az. I. általános képletö vegyületeket szervetlen bázisok vizes oldatával semlegesítjük, vag}? valamely szerves oldószerben bázisokkal reagál ta tjük. Megfelelő bázisok például a következők: nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumbikarbonát, káliumkarbonát és kálíumbikarbonát. A találmány szerinti vegyietek hatásos rákellenes aktivitást, kismértékű toxíciíást (mérgező hatást), valamint hatásos immunostimuláló aktivitást mutatnak. Kí2
