184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
ahol a reakciót célszerűen szerves oldószerben. így például halogénezett színhidrogénben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A halogénezett szénhidrogének közül különösen alkalmasnak bizonyult a kloroform és a metilénkiorid. A bázisok közül elsősorban a tercier aminokat. így a trietilamint vagy N-metil-morfolint kell megemlíteni. Nemcsak azoknak a III általános képletű karbonsavaknak az előállításánál, ahol a —C— csoport szín-N °r3 helyzetben van, de valamennyi egyéb reakciónál is célszerű lehetőség szerint enyhe és kíméletes reakciókörülményeket alkalmazni, amelyek a szakember szántára a szín-vegyületekkel és |3-laktám-származékokkal kapcsolatban rendelkezésre álló irodalomból ismertek. így például nem célszerű magas hőmérsékletet alkalmazni, célszerűen rövid reakcióidőt kell biztosítani, a savas reagenseket nem célszerű jelentős feleslegben alkalmazni, hogy elkerüljük az anti-formában az oxim-csopcrt esetleges átfordulását és a /3-laktání-gyűrű felhasadását. A III általános képletű karbonsavaknak a találmány szerint az a) acilezési eljárásváltozatban az amid kialakításhoz szükséges reakcióképes származékait az irodalomból ismert eljárásokkal a karbonsavakból állítjuk elő. A reakcióképes származékok példáiként megemlítjük az aktív észtereket, így például a p-nitro-feni!észtert vagy triklórfenilésztert, az azidokat vagy amhidrideket. A karboxilcsoport aktiválására előnyös eljárás a karboxilcsoport átalakítása egy szimmetrikus anhidriddé. A szimmetrikus anhidrid előállítására szolgáló eljárások az irodalomból ismertek és megfelelnek a peptidkémiában általánosan alkalmazott módszereknek. Például a III általános képletű karbonsavakból kondenzálószerekkel, mint például N,N-diszubsztituált karbodiimidekkel. így diciklohexUkarbodiimiddel előállíthatok a belső anhidridek. amelyek végül szerves oldószerben reagáltathatók a II általános képletű aminocefemkarbonsav-származékokkal. Az I általános képletű vegyületek előállítása a II általános képletű vegyületek III általános képletű karbonsavakkal végzett acilezésével változó kísérleti körülmények között, például különféle oldószerek felhasználásával hajthatók végre. Oldószerként például szerves oldószerek, például halogénezett szénhidrogének vagy víz és szerves oldószerek elegyei alkalmazhatók, ahol az utóbbiakat vízzel alaposan elkeverjük. A reakció megfelelő lejátszódásához célszerű a II általános képletű aminolaktámsav-származékokat oldatba vinni. Ha olyan II általános képletű laktám-vegyületeket használunk, ahol R3 a fenti definiált észtercsoportok egyikét jelenti, a reakciót előnyösen olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben az észterek általában jól oldódnak. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint például metilénklorid vagy kloroform. de tercier amidok, így dimetilformamid vagy dimetilacetamid is szóba jöhetnek. A korábban ismertetett R3 észtercsoportok egyrészt olyan észtercsoportokat ölelnek fel, amelyek a peptidkémiából jól ismert, könnyen lehasítható karboxil védőcsoportok (lásd például E. Schröder és K. Lübke. The Peptides, 1. kötet. Academic Press. New York és London, 1965. 52. oldal). Előnyösen azonban olyan észtercsoportokra terjednek ki, amelyek alkalmazása a végtermékek alkalmazásánál terápiásán előnyös lehet. A határ itt is elmosódik, mert például egy benzhidrilészter terápiásán értékes és ugyanakkor védőcsoportként is szolgálhat. Olyan II általános képletű laktám-vegyületek felhasználása esetén, ahol R3 hidrogénatomot jelent, a vegyületeket bázis hozzáadásával vihetjük oldatba. Az oldáshoz alkalmas bázisok lehetnek szervetlen vagy szerves bázisok egyaránt. így szerves oldószeres oldatok előállítását különösen elősegítik a tercier aminok. így a trietilamin, N.N-dimetilanilin vagy N-metilmorfolin, míg vizes oldatok készítéséhez különösen az alkálihidrogénkarbonátok. így a nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát, valamint a tercier aminok alkalmasak. A bázisokat általában legalább sztöchiometrikus menynyiségben alkalmazzuk a kívánt reakcióra számolva. Előnyös lehet azonban, ha a bázist például 0,1—2, különösen 0.2-0,8 mól feleslegben alkalmazzuk. Bázisokkal szemben érzékeny II általános képletű vegyületek esetén a bázist a reakció előrehaladásától függő sebességgel folyamatosan adagolva a pH-értéket 4- 8-ra, előnyösen 6-7-re állítjuk. A II általános képletű amino-laktám-származ'ek feloldása tag hőmérséklettartományban történhet. Célszerű azonban 40°C körüli hőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten dolgozni. Bázisokkal szemben érzékeny vegyületeknél ajánlatos azonban körülbelül 0—15°C hőmérsékleten végrehajtani a feloldást. Az oldat vagy adott esetben szuszpenzió formájában jelenlevő II általános képletű vegyületekhez hozzáadjuk a III általános képletű karbonsav-származékokat. A reakció önmagában ismert módon megy végbe. Reakcióközegként vizet vagy víz és szerves oldószerek elegyek használva célszerű a -5 és +10°C közötti hőmérsékleti tartomány betartása. Szerves oldószereket használva az acilezés egészen 65°C-ig terjedő hőmérsékleten végrehajtható, előnyös azonban szobahőmérsékleten dolgozni. A reakció jobb végrehajtása érdekében a III általános képletű karbonsav-származékokat felvesszük egy a reakciót nem gátló oldószerben és így, hígított formában visszük reakcióba. Ha az acüezést vizes közegben hajtjuk végre, például vízmentes ketonok, így aceton vagy metiletilketon vagy — intenzív keverés közben — éterek. így dietiléter vagy diizopropiléter használhatók az aktív karbonsav-származékok oldószereiként. Ha az acilezést nem vizes közegben végezzük, ajánlatos a sav-származék hígítására azonos oldószert használni. A jó kitermelés érdekében a III általános képletű aktív sav-származékokat legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk. Előnyösebbnek mutatkozhat 5— 257c-os felesleg használata is. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a fentiekben leírt lépéseket, így a XI általános képletű laktám-vegyületek oxidációját II általános képletű szulfoxiddá illetve szulfonná, és a kapott vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
